Иммунотерапия меланомы

Арсенал иммунотерапии меланомы включает анти-PD-1 и анти-CTLA-4 препараты, талимоген лахерпарепвек, адоптивную клеточную терапию и другие инструменты.

Иммунотерапия продолжает менять ландшафт современной онкологии.

Молекулярный механизм действия иммунотерапии основан на взаимодействии иммунной системы и специфических молекул, присутствующих на поверхности раковых клеток.

Вызванный иммунопрепаратами ответ против новообразований, как правило, опосредован цитотоксическими T-лимфоцитами.

Чтобы организм мог отреагировать против чужеродной клетки, необходимо сначала активировать «наивные» T-клетки.

Цитотоксический ответ может быть запущен с помощью двух сигналов:

• первичный сигнал опосредуется Т-клеточным рецептором (TCR), связанным со специфическим антигеном на антигенпрезентирующей клетке (АРС);
• вторичный сигнал основывается на взаимодействии между рецептором CD28 на поверхности лимфоцитов и CD80 / 86 на антигенпрезентирующей клетке.

Иммунные клетки должны также получать ингибирующие сигналы, которые защищают организм от аутоиммунных реакций, помогают контролировать воспаление и отвечают за толерантность материнского организма к клеткам плода.

До настоящего времени для лечения рака были одобрены многочисленные биологические препараты, включая ритуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб и авелумаб.

Иммунотерапевтические агенты против PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) и анти-CTLA-4-антитело ипилимумаб стали первыми инструментами иммунотерапии при метастатической или неоперабельной меланоме. В постсоветских странах данные препараты доступны в качестве терапии первой или второй линии при прогрессирующей меланоме.

Иммунотерапия меланомы сегодня находится на этапе становления и приводит к постепенному улучшению выживаемости пациентов.

Результаты, представленные на последней встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO), показали высокие показатели ответа на новые комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек (анти-CTLA4 и анти-PD1) с различными типами иммунотерапии или таргетной терапией.

Сегодня в рамках многочисленных клинических испытаний продолжают изучаться различные комбинации, особенно для пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало на ингибиторах иммунных контрольных точек.

Добавление эпакадостата к пембролизумабу оказалось достаточно безопасным и эффективным (частота ответа 56%, 6% полных ремиссий), но не привело к ожидаемым результатам. Эффект зависел от присутствия белка PD-L1 в опухолях (частота ответа — 71% у пациентов с положительным статусом PD-L1 по сравнению с 29% у пациентов с отрицательным статусом PD-L1).

Последние данные, полученные в ходе клинических испытаний с участием пациентов, у которых на фоне иммунотерапии наблюдалось прогрессирование заболевания, показывает безопасность и эффективность ингибитора иммунной контрольной точки LAG-3 в комбинированной терапии с ниволумабом (55 участников).

Частота ответа в этой предварительно пролеченной группе достигла 12,5%.

Следующая комбинация онколитического вируса CVA21 с ипилимумабом, испытанная на группе 22 пациентов, продемонстрировала высокую частоту ответа, причем у 4 пациентов была отмечена полная ремиссия.

Многообещающей возможностью для пациентов с меланомой, ранее получавших ингибиторы иммунных контрольных точек, является энтиностат. Этот препарат в комбинации с пембролизумабом дает впечатляющую частоту ответа 31%.

Первой областью применения иммунотерапии стали почечно-клеточный рак и меланома. Болюсные инфузии интерлейкина-2 в высоких дозах (HD-IL-2) были одобрены FDA в 1998 году для лечения метастатической меланомы в связи с длительным ответом.

Тогда общая частота ответа (ORR) достигла 16% (полный ответ 6%, частичный ответ 10%), причем 60% полных респондеров демонстировали долговременные ответы, что указывает на возможность долгосрочного контроля микрометастатической меланомы с помощью HD IL-2.

Тем не менее, введение HD-IL-2 всегда требует госпитализации пациентов с интенсивным мониторингом. Применение этого препарата ограничено специализированными центрами с персоналом, который имеет достаточный опыт работы с данной схемой лечения.

Во время лечения интерлейкином пациенты подвергаются риску полиорганных осложнений, поэтому подходят только молодые пациенты без серьезных сопутствующих заболеваний.

Вторым препаратом, одобренным только для адъювантной терапии резецированной меланомы высокого риска, был интерферон альфа (INF-α, Интрон А).

У пациентов с метастатической меланомой INF-α демонстрирует высокую противоопухолевую активность при ORR 22% (полный ответ <4%). Следует отметить, что ответы преимущественно были ограничены пациентами с низкой опухолевой нагрузкой.

Побочные эффекты терапии интерфероном оказывают существенное влияние на качество жизни. Лихорадка, слабость, утомляемость, миалгия, аутоиммунные явления в ряде случаев вынуждают больных отказаться от терапии.

Пегилированный INF-α (Пегинтрон) обеспечивает нормальную переносимость при аналогичной эффективности у больных с метастатическим заболеванием.

Клиническая польза от болюсного IL-2 и / или INF-α предоставила «подтверждение концепции» для дальнейших исследований в области иммуноникологии и позволила иммунотерапии меланомы развиваться в течение последнего десятилетия.

Ингибиторы иммунных контрольных точек в лечении меланомы
Ниже приведены самые современные данные с теоретическим обоснованием клинического использования ингибиторов иммунных контрольных точек при меланоме.

 

Антитела против CTLA-4
В 1987 году Джеймс Эллисон идентифицировал антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), который предотвращал атаку Т-лимфоцитов на опухолевые клетки. Возникла идея, что блокада CTLA-4 позволит активировать иммунную систему против рака.

В 1996 году появились первые экспериментальные данные о противоопухолевой активности блокады молекул CTLA-4 у грызунов, что и позволило перевести новую молекулу в раннюю фазу клинических испытаний.

В 2010 году были представлены выдающиеся данные клинического испытания III фазы MDX010-20 о противоопухолевой активности ипилимумаба, и сразу после этого препарат был зарегистрирован для лечения прогрессирующей меланомы.

1-летняя и 2-летняя выживаемость пациентов была равна 46% и 24% для ипилимумаба, тогда как для контрольной группы эти показатели составили 25% и 14% соответственно.

Наиболее обширная группа была описана в статье Schadendorf et al. и включала 1861 случай из 2 испытаний III фазы, 8 из II фазы, еще 2 из обсервационных исследований, а также 2965 пациентов, получавших ипилимумаб в рамках программы расширенного доступа.

Период наблюдения достиг 10 лет. 3-летняя выживаемость достигла 21%, а после этого периода наблюдалось плато с вопросом безопасности, связанным с эффектом активации аутореактивных лимфоцитов. Последний отмечался у 18-23% пациентов.

Наиболее частыми явлениями были колит, поражения кожи и эндокринопатии.

Антитела против белка запрограммированной смерти-1 (PD-1)
Okazaki et al. обнаружили на Т-клетках молекулу, которая была названа белком запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1).

Спустя почти 20 лет было разработано антитело против PD-1.

Клинические данные позволяют говорить о том, что анти-PD1 иммуноглобулины наиболее эффективны при меланоме. В клиническом испытании CheckMate 066 препарат ниволумаб давали 210 пациентам с неоперабельной или метастатической меланомой.

1-летняя выживаемость достигала 72,9%, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) была равна 5,1 месяца.

В клиническом испытании KEYNOTE-006 сравнивался пембролизумаб, вводимый каждые 2 недели или 3 недели, с ипилимумабом — в 4 дозах каждые 3 недели. 1-летняя выживаемость достигла 74,1%, 68,4% и 58,2% в каждой группе соответственно.

Как ниволумаб, так и пембролизумаб продемонстрировали беспрецедентно высокую эффективность и значительно улучшили прогноз у пациентов с меланомой.

Последние данные свидетельствуют, что ответ на лечение является устойчивым даже после прекращения иммунотерапии. Отдаленные результаты испытания KEYNOTE-006 показали, что у 91% пациентов, которые закончили двухлетний протокол, рак не прогрессировал.

Как ниволумаб, так и пембролизумаб демонстрируют еще более предпочтительный профиль безопасности, чем ипилимумаб. Связанные с активацией иммунитета нежелательные явления в 3 или 4 степени (в соответствии с CTCAEv4) отмечены у 10–13% пациентов и были в большинстве случаев управляемыми системными кортикостероидами.

Клинические данные подтверждают, что ингибиторы иммунных контрольных точек демонстрируют особенно высокую активность ранее пролеченных пациентов с раком мочевого пузыря, меланомой и немелкоклеточным раком легкого.

Было высказано предположение, что ответ во время иммунотерапии зависит от количества так называемых неоантигенов — антигенов, представленных на раковых клетках, которые являются результатом опухолеспецифических мутаций.

medbe.ru