Оральная гормональная контрацепция

Создание гормональной контрацепции явилось новой вехой в предупреждении беременности. Еще во второй половине прошлого столетия было отмечено, что во время беременности прекращается созревание фолликулов, то есть в этот период становится невозможной повторная беременность. Исходя из этого, Хаберландт еще в первые годы нашего столетия рекомендовал в качестве метода гормональной стерилизации применение экстракта яичников. Он установил, что имплантация ткани яичника и .плацентарной ткани от беременных животных приводит к стерильности. С этого времени до появления первого научного сообщения прошло почти 20 лет. Шмидт в 1929 году при помощи экстракта желтого тела сумел предупредить овуляцию у крыс, таким образом, подтвердив, что при наличии желтого тела овуляция не развивается.

Открытие половых гормонов, сначала в 1929 году эстрогена, а затем прогестерона, изолированного в 1934 году Гутенахтом, было новым этапом в развитии контрацепции. Гутенахт доказал блокирующее действие прогестерона на разрыв фолликулов. Вслед за этим появилось большое количество сообщений о физиологических действиях этих гормонов. В качестве основного вещества для синтеза половых стероидов начали использовать экстракт мексиканского солодкового корня. Первым получил полусинтетическое производное прогестерона (норэтистерон) Джерарасси (Djerarassi). Одновременно с Джерарасси, но независимо от него, Колтон синтетизировал норэтинодрел.

Эти два препарата, обладающих прогестероно-подобным эффектом, получили название гестагенов (гестаген, прогестин). В середине 50-ых годов был проведен ряд экспериментов на животных, результаты которых позволили установить биологические свойства прогестинов.

В 1956 году в Пуэрто-Рико начались первые клинические исследования норстероидов. Они подтвердили антиовуляторное действие прогестинов. Результаты были сообщены Рок и сотрудниками. Пинкус и сотрудники однозначно доказали наличие у норэтинодрела и местранола 100%-го эффекта в отношении предупреждения беременности.

Первым препаратом, предложенным для повседневной врачебной практики в виде таблеток, стал в I960 году Эновид. Он содержал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. С этого времени началась история развития комбинированных контрацептивных средств, которая может быть разделена на 4 этапа. На первом этапе были созданы так называемые препараты 1-го поколения с высоким содержанием гормонов.

Контрацептивные гормональные препараты 1-го поколения
Комбинированные противозачаточные таблетки 1-го поколения характеризовались низким индексом Перла, высоким содержанием гормонов (препараты Эновид и Инфекундин), а также нередко возникающими опасными для жизни осложнениями, такими как тромбоэмболии. Развитие тромбозов и тромбоэмболии связывалось с высоким содержанием эстрогенов. Это объясняется тем, что эстрогены увеличивают концентрацию и активность I, II, VII, Х и XII-го факторов свертывания крови, их действие тем сильнее, чем выше доза. Эстрогены также стимулируют синтез ангиотензиногена, с этим может быть связано повышение артериального давления. Среди других серьезных побочных действий следует отметить и задержку жидкости, отеки, тошноту, возникновение чувства напряжения молочных желез и появление хлоазм. Целью совершенствования комбинированных оральных контрацептивных препаратов на первом этапе было максимальное снижение развития этих наиболее серьезных осложнений.

К первой генерации оральных контрацептивов относились созданный в 1960 году компанией Шеринг (США) Эновид, а затем и Инфекундин, выпущенный фирмой Гедеон Рихтер А.О в 1967 году. Все они имеют теперь лишь историческое значение и не производятся. Изъятие из оборота Инфекундина произошло по инициативе самого завода в 1982 году.
Контрацептивные гормональные препараты II-го поколения
Препараты II-го поколения (или препараты с низким содержанием эстрогенов) содержали гестаген в том же количестве, но содержание эстрогенов в них, начиная с 1960 г. до настоящего времени, уменьшилось в 5 раз и составляет 30-35 мкг/день. В результате этого в 4 раза уменьшился риск возникновения тромбозов. Следует отметить, что у курящих тромбогенный эффект эстрогенов усиливается за счет повышенного выделения тромбоксана. Поэтому курение, особенно у женщин старше 35-летнего возраста, является противопоказанием к приему любого контрацептивного препарата.

Различают две основные группы гестагенов, использующихся в пероральных контрацептивных препаратах: эстраны (например, норэтинодрел, диацетат этинодиола) и гонаны (например, левоноргестрел, дезогестрел, норгестимат и гестаден). Важнейшими побочными действиями гестагенов являются следующие: уменьшение толерантности к глюкозе (что имеет особое значение при использовании данных препаратов у больных сахарным диабетом), повышение артериального давления, повышение массы тела, нежелательные изменения в составе липидов, усиление роста волос и депрессия. Возникновение некоторых из этих побочных явлений объясняется также андрогенным и минералкортикоидным действием прогестинов.

Хотя побочные явления, вызываемые эстрогенами, у препаратов II-го поколения стали менее частыми, менее выраженными и как правило, обратимыми, было признано целесообразным дальнейшее совершенствование оральных гормональных контрацептивов в целях еще большего снижения свойственных им побочных действий. Усовершенствование происходило в двух направлениях. Первое из них состояло в создании препаратов, содержащих эстрогены и гестагены в еще меньшем количестве.
Контрацептивные гормональные препараты III-го поколения
Среди препаратов III-го поколения к первой группе относятся контрацептивы, содержащие левоноргестрел. Левоноргестрел в минимальной эффективной дозе был включен в состав фазовых контрацептивных препаратов, разработанных впервые в США в начале 80-ых годов с целью в наибольшей степени приблизить состав этих препаратов к уровню гормонов во время физиологического менструального цикла.

Эта линия развития препаратов достигла наибольшего развития с созданием двухфазных и трехфазных оральных контрацептивов. Они были разработаны и в Венгрии под названиями Антеовин и Три-Регол. Эти препараты, содержащие наименьшую дозу левоноргестрела, не оказывают действия на артериальное давление и толерантность к глюкозе, не вызывают изменений в спектре липидов. Возможно их применение в лечебных целях при обыкновенных угрях. Антеовин и Три-Регол оказывают отличное регулирующее влияние при маточных кровотечениях. Индекс Перла при использовании Антеовина и Три-Регола достигает средних величин; по данным ряда исследований, эти препараты оказывают благоприятное действие на эпителий шейки матки и влагалища.

Ко второй группе относятся препараты, содержащие гестагены нового типа, синтезированные в целях уменьшения свойственных этим гормонам побочных действий. Их испытания проводились в Швейцарии, Голландии и США. Эти препараты получили название гестагенов III-го поколения, в отличие от левоноргестрела, которому свойственно относительно большое количество побочных действий. Чтобы читатели лучше могли понять историю развития контрацептивных препаратов, мы в дальнейшем будем излагать их фармакологические свойства в сравнении с левоноргестрелом.

Левоноргестрел был первым прогестином, созданным полностью синтетическим путем. Он, в отличии от так называемых прогормонов, не требует для проявления своего действия дополнительных метаболических превращений. Биологическая доступность левоноргестрела составляет 100%. По сравнению с гестагенами III-го поколения левоноргестрел обладает более сильным андрогенным, минералокортикоидным и глюкокортикоидным эффектами. Но эти действия, в случае использования низких доз левоноргестрела в составе фазовых контрацептивных препаратов клинического значения не имеют. Левоноргестрел, однако, в сравнении с гестагенами III-го поколения оказывает неблагоприятное влияние на липидный спектр крови.
Воздействия прогестинов на спектр липопротеинов
Параметр Деэогестрел Гестоден Норгестимат Норгестрел
Холестерин 0 0 0 0
ЛПВП увеличивается 0 увеличивается уменьшается
ЛПНП 0 0 0 увеличивается
Соотношение ЛПВП и ЛПНП 0 или увеличивается 0 увеличивается уменьшается
Триглицериды увеличивается увеличивается увеличивается 0

Несмотря на то, что левоноргестрел может вызывать изменения липидов, применение комбинированных гормональных контрацептивных препаратов в определенной мере способствует предупреждению развития атеросклероза. Препараты, содержащие левоноргестрел, обладают отличным лечебным эффектом при маточных кровотечениях.

Норгестимат является новым гестагенным препаратом III-его поколения. В кишечнике и печени он быстро и полностью превращается в левоноргестрел и в его производные. По сравнению с левоноргестрелом норгестимат обладает менее выраженным гестагенным действием, в связи с чем менее значительно и его влияние на липидный спектр. Вызывает сомнение то, что создание норгестимата является значительным достижением в усовершенствовании прогестинов, так как биологическое действие оказывают его метаболиты, тот же левоноргестрел и главным образом, 13-бетаоксим. Препарат Цилест фирмы Цилаг (Швейцария) также содержит норгестимат. Индекс Перла при использовании указанных оральных гормональных контрацептивов достигает средних величин, по сравнению с фазовыми препаратами, их контролирующее менструальный цикл действие несколько менее выражено. Андрогенный эффект у этих препаратов слабее, поэтому они весьма эффективны в лечении обыкновенных угрей и не оказывают заметного влияния на массу тела.

К препаратам III-го поколения относится и дезогестрел, который, также как и норгестимат, является прогормоном. В печени и желудочно-кишечном тракте дезогестрел быстро и полностью превращается в активное производное - 3-кето-дезогестрел. Биологическая доступность дезогестрела составляет 76%. Дезогестрел содержится в Мерсилоне и Марвелоне, одних из самых распространенных во всем мире контрацептивов. Достоинствами оральных гормональных контрацептивов, содержащих дезогестрел, является слабо выраженная андрогенность, и вероятно, отсутствие способности снижать толерантность к глюкозе. К недостаткам этих препаратов относится значительная частота субъективных побочных ощущений и слабый контроль над менструальным циклом. В соответствии с рекомендациями Международной Федерации помощи семьям, эти контрацептивы считаются препаратами выбора для молодых женщин.

Наконец, гестагенным препаратом III-го поколения является Гестоден, содержащий активный гестаген. Его биодоступность составляет почти 100%. Он является наиболее эффективным среди имеющихся в настоящее время производных прогестинов. Количество гормонов в контрацептивных препаратах, содержащих этот гестаген, самое низкое. Препараты такого типа: Минулет производства компании Whyeth-Ayers (США); Фемоден и Триоден производства компании Scherring AG (Германия). Гестоден, благодаря торможению ферментативной системы цитохрома Р450, удлиняет распад эстрогенов (клиническое значение этого феномена не ясно). В связи с этим препарат имеет небольшой эстрогенный "перевес". Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие гестоден, почти не влияют на липидный спектр.

Андрогенный и глюкокортикоидный эффекты у данных препаратов выражены также незначительно. Величина индекса Перла достигает средних величин, влияние подобных препаратов на маточные кровотечения наиболее выражено среди всех оральных контрацептивов имеющихся во всем мире.
Контрацептивные гормональные препараты IV-го поколения
К ним относится, например Триминулет фирмы Whyeth-Ayers (США). Результаты клинических наблюдений свидетельствуют о весьма благоприятных свойствах этого препарата.

История развития контрацепции показывает, что оральные противозачаточные гормональные препараты, созданные в течение последних 4-х десятилетий, позволили отказаться от большинства других средств и методов предупреждения беременности. Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 миллионов женщин. Изменился состав этих препаратов, по рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения, опубликованной еще в 60-ые годы, содержание эстрогенов в них не должно превышать 0,075 мг.

С созданием гормональных противозачаточных препаратов гинекологи получили в свое распоряжение контрацептивное средство, обеспечивающее 100%-ое предупреждение беременности. Если же говорить о выборе среди этих препаратов, то, в первую очередь, следует назначить тот из них, который содержит минимальную эффективную дозу как эстрогена, так и прогестерона.

Михаил Митин, Алексей Евсеев

http://gradusnik.ru/