Ингибиторы иммунных контрольных точек, вакцины, CAR Т-клеточная иммунотерапия рака: онкология получает все новые препараты с уникальными механизмами действия.

Иммунотерапия — многообещающий метод лечения многих видов рака, особенно меланомы.

Хотя эффективность иммунотерапии больше не вызывает сомнений, частота ответа (процент больных, отреагировавших на лечение) варьирует в широких пределах.

Из-за несовершенства технологий и недостатка знаний о противораковом иммунитете лишь небольшая часть больных благоприятно реагирует на иммунотерапию.

Эта проблема выходит на первый план как для врача-онколога, так и для фармацевтических компаний.

•Как рак уклоняется от иммунной системы?
•Классификация и механизмы иммунотерапии рака
•От чего зависит эффективность иммунотерапии рака?
•Будущие направления развития иммунотерапии рака
•Коррекция кишечной микрофлоры для лечения рака
•Роль нанотехнологий в иммунотерапии рака

Журнал Science в 2013 году назвал иммунотерапию рака прорывом года, в первую очередь, благодаря беспрецедентному количеству успешных исследований на клиническом уровне, а также простому и элегантному подходу к патогенезу рака.

Концептуально эта стратегия лечению существовала еще с конца 1800-х годов, но тогда ее заклеймили как «неэффективную». Скоро лучевая терапия и химиотерапия стали золотыми стандартами лечения многих видов рака, воцарившись в онкологии на десятки лет.

В настоящее время иммунотерапия является одним из наиболее изученных методов, которые могут дополнить химиотерапию в плане комплексного лечения. Она базируется на активации иммунных механизмов для нацеливания и уничтожения злокачественных клеток.

Тем не менее, пациенты, которых лечат иммунотерапией, демонстрируют различную частоту ответа, даже в когортах с опухолевыми заболеваниями одинаковой злокачественности.

Почему эффективность иммунотерапии так непредсказуема?

Ученые связывают это со специфичностью иммунного ответа, преодолением механизмов устойчивости опухолевых клеток и обеспечением доступа иммунных клеток непосредственно к опухоли.

Существует несколько способов улучшения показателей ответа. Помимо прочего, к ним относят поиск селективных биомаркеров и ингибиторов иммунных контрольных точек.

Кроме того, лучшие прогностические инструменты и анализы помогают идентифицировать больных, которые смогли бы получить максимальную пользу от инновационного лечения.

Сегодня мы рассмотрим конкретные виды иммунотерапии, их клеточные и молекулярные мишени, механизмы действия. Мы остановимся на причинах, по которым эффективность нового лечения трудно предсказуема и остается далекой от желаемых показателей.

Как рак уклоняется от иммунной системы?
Наш природный противоопухолевый иммунитет предназначен для раннего выявления и уничтожения всех злокачественных клеток, которые экспрессируют ассоциированные с опухолью антигены (ТАА). TAA представлены в комплексе с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA) на поверхности раковых клеток.

Сложная система взаимодействий, включающая дендритные клетки, плазматические клетки, макрофаги, цитокины, антитела и хелперные Т-клетки, работает сообща, как единая система для предотвращения развития рака.

Чтобы вызвать противоопухолевый ответ, TAA презентируются дендритными клетками (DC) в контексте молекул HLA класса I для активации цитотоксических Т-клеток (CTL), а также в контексте молекул HLA класса II для активации CD4+ хелперных T-клеток.

Активированные CD4+ Th1 и Th2 хелперные клетки секретируют интерлейкин-2 (IL2) и интерфероны (IFN), которые участвуют в активации цитотоксических Т-клеток. Цитокины, необходимые для активации и ответе цитотоксических клеток на опухоль, в основном вырабатываются лимфоцитами типа Th2.

Чтобы CTL идентифицировали опухолевые клетки, они должны экспрессировать TAA на молекулах HLA класса I, которые первоначально генерировали специфичность CTL — это представляет дополнительную сложность для проведения иммунотерапии.

Во время развития опухоли генетические мутации могут приводить к появлению неоантигенов, которые распознаются иммунной системой.

Однако, как только злокачественные клетки обнаружены, они способны уклониться от иммунной системы, отключив антигены путем индукции иммунной толерантности.

Уклонение раковых клеток от иммунного ответа может происходить, когда опухоль использует специфические вещества из собственного микроокружения.

Благодаря высокой мутагенной активности и способности к выживанию раковые клетки используют сразу несколько механизмов для уклонения от иммунного ответа хозяина. Они способны восстановить свой рост и продолжить прогрессировать после терапии.

Несмотря на обширный набор механизмов уклонения от иммунного ответа, сегодня лишь несколько из них можно использовать для борьбы с прогрессированием болезни в реальных клинических условиях.

Основные тактики уклонения рака от иммунной системы:

• Активация лигандов рецепторов контрольных точек, которые препятствуют проникновению опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) в массу.
• Активация подавляющих иммунитет клеток, включая регуляторные T-клетки.
• Усиление продукции супрессивных цитокинов, таких, как IL-10 и TGF-β.
• Подавление звеньев системы презентирования антигена и др.

Создание уникального микроокружения опухоли (TME) позволяет опухоли не только развиваться, но и отвлекать компоненты иммунной системы. TME действует как клеточные барьеры, предотвращая инфильтрацию противоопухолевыми иммунными клетками в дополнение к дальнейшему стимулированию опухолевого роста.

Развитие толстого и плотного стромального слоя, окружающего опухолевую массу, создает дополнительный физический барьер. Этот барьер характеризуется несколькими признаками, которые способствуют росту рака, включая гипоксическую среду и аномальную неоваскуляризацию (развитие сети кровеносных сосудов).

Стромальный слой предотвращает проникновение иммунных клеток в опухолевую массу и создает кровеносные сосуды, позволяющие клеткам метастазировать в отдаленные органы.

После обнаружения опухоли могут обманывать иммунную систему до тех пор, пока эти природные механизмы не будут преодолены — это делается с помощью иммунотерапии.

Классификация и механизмы иммунотерапии рака
В настоящее время разработано пять подходов к иммунотерапии, причем каждый из них отличается механизмом, показателями частоты ответа и другими характеристиками.

Иллюстрация: пять разновидностей иммунотерапии рака

Эти подходы можно условно разделить на две большие группы: активная и пассивная иммунотерапия. Ряд авторов в классификации выделяют комбинированный подход.

Активный подход предполагает обучение иммунной системы хозяина отвечать на ТАА, которые присутствуют на поверхности опухолей. Эти антигены могут представлять собой специфические белки или углеводы, которые экспрессируются исключительно или чрезмерно только в конкретных опухолевых клетках.

Напротив, пассивная иммунотерапия предполагает усиление естественного противоопухолевого ответа иммунной системы с использованием моноклональных антител, лимфоцитов и цитокинов.

Таким образом, комбинированная терапия должен включать один или несколько аспектов этих двух вариантов иммунотерапии.

Способ проведения и эффективность иммунотерапии в значительной степени зависят от типа рака, тяжести заболевания, а также от уровня экспрессии главных биомаркеров.

Моноклональные антитела
В основе активного иммунитета лежит нацеливание антител на специфический антиген раковых клеток. Моноклональные антитела, которые успешно используются для лечения рака, бывают неконъюгированными или конъюгированными с терапевтическими препаратами (оказывающими цитотоксическое действие на клетки).

Этот метод иммунотерапии использовался для лечения многих видов рака, включая рак молочной железы, некоторые виды лимфомы и колоректальный рак.

Учитывая механизм действия моноклональных антител, неудивительно, что показатели частоты ответа сильно отличаются. Этот метод, по существу, нацелен на специфическую последовательность или эпитоп антигена, который экспрессируется на опухоли.

Одной из основных причин вариабельности скорости ответа является тот факт, что моноклональные антитела являются высокоспецифичными.

Моноформа антител распознает только один специфический эпитоп. Следовательно, когда возникают другие изоформы эпитопа из-за мутаций, моноклональные антитела не способны распознавать и связываться с рассматриваемым антигеном.

Кроме того, антиген, на который нацелены антитела, должен обязательно присутствовать на поверхности опухолевых клеток. В противном случае препарат не сработает.

Ингибиторы иммунных контрольных точек
Функции иммунных контрольных точек — не допускать возникновения аутоиммунных реакций в результате неконтролируемой активации Т-лимфоцитов. Раковые клетки могут пользоваться этим природным механизмом, вызывая «отключение» опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL).

Например, один критический иммунный лиганд контрольной точки известен как лиганд запрограммированной смерти -1 или 2 (PD-L1 или PD-L2), который связывает рецептор запрограммированной смерти-1 (PD-1).

Рецептор PD-1 содержится на поверхности активированных Т-лимфоцитов. В результате связывания с их лигандом, который сверхэкспрессируется на поверхности злокачественных клеток, он переключает активированные ранее Т-клетки на неактивный фенотип.

Ингибиторы иммунной контрольной точки представляют собой метод иммунотерапии моноклональными антителами. Они могут блокировать рецепторы иммунной контрольной точки, чтобы позволить Т-лимфоцитам искать и уничтожать раковые клетки.

С помощью ингибиторов иммунной контрольной точки можно повысить эффективность пассивного иммунитета. Утвержденные препараты этой группы воздействуют на PD-L1 и антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4).

medbe.ru