Если не считать небольшого количества ДНК в митохондриях, практически вся она содержится в ядре наших клеток.

Ядерная ДНК, как и митохондриальная, с годами накапливает повреждения, которые теоретически чреваты бесчисленными проблемами со здоровьем.

Однако, лишь одна из этих проблем - рак - возникает в течение периода, который мы сейчас считаем нормальной продолжительностью человеческой жизни.

Следовательно, для окончательной победы над раком необходимо обезвредить ядерные мутации. И именно это составляет самый амбициозный компонент SENS - поиск путей к полному избавлению людей от злокачественного роста.

"Инженерный" подход к борьбе со старением принципиально отличается от традиционных взглядов на возрастные процессы и на то, что с ними делать. Он уделяет основное внимание конкретным повреждениям, которые накапливаются в стареющем организме, а не метаболическим механизмам, ведущим к его деградации.

Такой прагматичный подход делает проблему решаемой. Геронтологи старой школы занимались потенциальными причинами старения, имя которым легион. В результате одна лишь мысль о необходимости контролировать все эти процессы парализовала волю к конкретным действиям. Они требовали детального понимания огромного количества сложнейших взаимодействий, вмешательство в любое из которых, с одной стороны, затруднительно, а с другой, чревато нежелательными побочными эффектами.

Противовозрастная биоинженерия во многом освобождает нас от таких сложностей. Мы даем метаболизму делать свое необходимое, хотя и грязное дело, а сами ищем пути устранения или обезвреживания сравнительно небольшого количества возникающих в результате обменных процессов конкретных изменений - иными словами, молекулярных повреждений - структуры стареющего организма.

Речь идет всего о семи классах таких проблем, решение которых вполне возможно и само по себе вряд ли способно привести к каким-либо отрицательным эффектам. Все, с чем мы боремся - изначально инертные, но потенциально патогенные особенности постаревшего организма, абсолютно не нужные нам в молодости, а значит, и вообще никогда в жизни.

Однако в этой логике есть слабое место и масштабы его поистине раблезианские. Речь идет о возрастных повреждениях ядерной ДНК. Если митохондриальная ДНК отвечает только за работу "энергетических станций" клетки, внутри которых находится, то ядерная представляет собой общую инструкцию по построению и функционированию всего нашего организма.

Белки, которые ею кодируются, являются не только важнейшими структурными компонентами человеческого тела, из которых состоит все - от хрусталика глаза до сердечной мышцы и километров кровеносных сосудов - но и ферментами, т.е., крошечными машинками, обеспечивающими практически все жизненно необходимые процессы - от обезвреживания токсинов до синтеза клеточных мембран и передачи химических сигналов между клетками.

Повреждение ДНК означает порчу нашей генетической программы: ее безупречные инструкции становятся "нечитабельными" для ферментов, которые в норме превращают (транскрибируют) эту информацию в конкретные распоряжения, передаваемые на клеточные "фабрики" по производству белков.

Причем дефекты генов с возрастом накапливаются. Ядерная ДНК непрерывно атакуется повреждающими факторами. В каждой нашей клетке она ежедневно получает около миллиона "ударов", наносимых самыми разнообразными агентами, от ультрафиолетового излучения и средовых токсинов до свободнорадикальных побочных продуктов нормального метаболизма. Причем, даже только что синтезированная ДНК не всегда свободна от изъянов: при размножении клеток копирующие их генетическую информацию механизмы могут допускать ошибки, способные привести к более ли менее серьезным последствиям для нашего здоровья.

Многие такие дефекты: быстро исправляются специальной клеточной системой контроля за качеством ДНК, однако некоторые по самой своей природе, так сказать, не подлежат ремонту. Другие повреждения потенциально устранимы, но сохраняются, поскольку на это не хватает времени из-за слишком быстрого клеточного деления, ведущего к их копированию. Такие стойкие изменения генетического материала называются мутациями. Если они отсутствуют в яйцеклетках и сперматозоидах, то не наследуются нашими потомками, однако сохраняются в многочисленном "потомстве" других клеток нашего организма, то и дело становящихся первоисточниками неустранимых генных дефектов.

Повреждается не только собственно ядерная ДНК, но и так называемые эпигенетические структуры хромосом - связанная с ДНК ее белковая обкладка. Она играет важную роль в экспрессии наследственной информации, определяя, какие гены будут считываться, а какие оставаться отключенными. В результате, обладая одинаковой по составу ДНК, одни клетки дифференцируются в гепатоциты, другие в мышечные волокна, третьи в нейроны и т.п. Следовательно, повреждения эпигенетических структур хромосом потенциально чреваты: не менее широким диапазоном функциональных клеточных аномалий, чем генные мутации. Включая или выключая, усиливая или ослабляя "не то, что надо", такие эпимутации нарушают состав и работу клетки.

Поскольку такие дефекты возникают случайно и не исправляются, со временем происходит их накопление. Следовательно, по определению, в рамках которого действует наша биоинженерная стратегия, речь идет именно о "возрастной" деградации нашего организма. Отсюда следует, что наша задача - либо устранять, либо обезвреживать эти повреждения, не давая им постепенно развиваться в клинические патологии.
Не подлежит ремонту
Даже если дефектные гены не работают, простое избавление от них проблемы не решает: клетка, лишенная связанной с ними функциональной генетической информации, все равно останется неполноценной. И в этом главная трудность - фактически она настолько серьезна, что мутации будут оставаться подводными скалами, способными пустить ко дну любой ковчег, какой бы запас прочности мы ни заложили в него, надеясь спастись от метаболического потопа и доплыть до безвозрастного будущего.

Возникает логичный вопрос: если нельзя уничтожать дефектные гены, нельзя ли их ремонтировать? К сожалению, в обозримом будущем это технически неосуществимо - хотя бы потому, что таких генов в ядерной ДНК слишком много. В нашем ядре почти все они представлены двумя копиями. Общий размер одной их них ("гаплоидного генома") - около 3 млрд. "букв" ДНК.

Сколько из них фактически соответствует инструкциям по формированию и функционированию организма, вопрос спорный, однако можно быть уверенным: существует множество мест, где изменения таких "букв" могут привести к неправильному прочтению "слов", т.е. к искажению информации, необходимой для работы клеток. Соответственно, столько же потенциальных дефектов потребует нашего исправления.

Как же чинить такое количество разных генов? Теоретически пригодный для такого ремонта механизм должен как-то отличать интактный ген от дефектного. Верно, организм сам умеет это делать, сравнивая комплементарные цепочки ДНК в ее двойной спирали (а иногда и гомологичные хромосомы, т.е. копии ДНК: если помните, большинство генов представлено в каждой клетке двумя копиями), однако не похоже, чтобы такая способность особенно нам помогала. И трудно представить себе, как улучшить уже созданный эволюцией механизм починки генов, который, несмотря на не все свое несовершенство, все-таки удивительно эффективен.

В принципе можно было бы решить данную проблему, если бы такой ремонтный механизм ориентировался на "эталон", независимый от генетической информации, находящейся внутри клетки. Это подразумевает молекулярный инструмент, содержащий интактные копии всех наших генов, которых десятки тысяч - обычно по тысяче с лишним "букв" ДНК в каждом. Теоретически высокоразвитая нанотехнология могла бы привести к созданию такой сложной машины, но разве что в очень отдаленном будущем: увы, пока человеческая цивилизация находится на слишком низком уровне.

Фактически же все изложенное выше даже преуменьшает сложность проблемы, связанной с поочередным исправлением всех мутантных участков. Может быть, вам кажется, что речь идет о хорошо заметных разрывах двойной спирали. Иногда это, действительно, так, но в других случаях исходное повреждение или его неправильный "ремонт" приводит к разделенным десятками правильных "букв" дефектам в разных цепочках. Значит, даже располагая их эталонными копиями, потребовалось бы сначала расплести двойную спираль, потом по отдельности проанализировать обе комплементарных цепочки, исправить их и, наконец, снова сплести в единую структуру.

Если нельзя просто выбросить поврежденную ДНК и не существует реальных способов исправления всех форм ее стойких, накапливающихся с годами дефектов, не идет ли речь о механизме старения, который в принципе нам неподвластен - и, следовательно, сравнительно быстро погубит нас, несмотря на устранение всех прочих молекулярных и клеточных возрастных изменений?

Кто боится страшных мутаций?
То или иное молекулярное или клеточное изменение (повреждение) ведет к развитию возрастной патологии. Однако гораздо чаще связь конкретных дефектов с типичными признаками биологического старения, т.е. утратой функций, повышением риска болезней и экспоненциальным ростом смертности, остается не вполне понятной. Однако во всех обсуждавшихся выше случаях этот момент не имел для нас особого значения. Возрастное повреждение, по определению, отсутствует в молодом здоровом теле, поэтому его устранение, очевидно, для нас не только безвредно, но и - насколько мы можем судить - почти всегда приносит существенную пользу.

Стоит ли нам так серьезно беспокоиться по поводу данного конкретного типа возрастных изменений?

Естественно, такой вопрос казался многим ученым, мягко говоря, провокационным. Если ядерная ДНК определяет структуру и функции нашего организма, любое повреждение ее молекулы, казалось бы, так или иначе, способствует старению. Эта концепция была впервые сформулирована еще в конце 1950-х, когда никто толком не знал, даже как устроены гены, но впоследствии получила почти всеобщее признание среди ученых, не говоря уже о неспециалистах.

medbe.ru