Нобелевская премия за достижения в области медицины и физиологии за 2007 году присуждена американцам Марио Капекки (Mario Capecchi) и Oливеру Смитису (Oliver Smithies), а также британцу Мартину Эвансу (Martin Evans). Серия открытий, которые независимо друг от друга совершили эти исследователи, привела к появлению методики направленного воздействия на гены (gene targeting), открывшей путь к созданию биологических моделей генетически обусловленных заболеваний.

Гены под прицелом

Сейчас в арсенале современной медицины есть несколько сотен биологических моделей, с  более-менее высокой точностью воспроизводящих те или иные наследственные заболевания, характерные для человека. Абсолютное большинство из них - животные, полученные с помощью одного или нескольких методов, разработанных в 80-е годы Эвансом, Смитисом и Капекки.

К достижениям Смитиса и Капекки относится прежде всего разработка метода внедрения в геном клетки заданного фрагмента генетического кода. Интересующий ученых генетический материал попадает в клетку в сопровождении двух фрагментов ДНК, способных избирательно связываться с нужным участком клеточной ДНК. Фрагмент вируса, выполняющего роль переносчика (вектора), разрезает клеточную ДНК в заданном месте, встраивая в нее новый участок. Самым простым следствием такой подстановки является нарушение функции – выбивание, или «нокаут» гена. При определенных модификациях методики ученые получают возможность встраивать в геном организма новые – мутантные, либо, напротив, здоровые версии генов.

Причем здесь стволовые клетки?

Впрочем, как было верно отмечено на церемонии оглашения имен лауреатов, сердечно-сосудистыми и нейродегенеративными заболеваниями страдают не отдельные клетки, а целые организмы. Поэтому практическое использование открытия американских ученых стало возможным только после того, как их британский коллега сэр Мартин Эванс нашел способ внедрения генетически модифицированных клеток в зародыши животных. В качестве переносчика нового генетического материала Эванс использовал эмбриональные стволовые клетки, способные по мере развития эмбриона превращаться в клетки всех типов тканей.

Эти клетки вводились в мышиные эмбрионы на стадии бластоцисты, и участвовали в формировании всех органов зародыша, в том числе и половых. Полученные таким образом животные-химеры несут два типа клеток – клетки с обычными генами, полученными от родителей, и клетки модифицированные, несущие необходимые генетические модификации. Опираясь на старые добрые законы Менделя при скрещивании химер можно получить линию чистых носителей, все клетки которых будут нести запрограммированные учеными мутации.

Зачем нокаутируют гены?

Отключив определенный ген, ученые получают возможность увидеть, как скажется его отсутствие на жизнедеятельности организма. Таким образом, в арсенале генетики появилось средство экспериментального и крайне наглядного подтверждения своих гипотез. С момента появления первых поколений «нокаутных» мышей в 1989 году, ученые смогли проследить таким образом функции приблизительно половины из более чем 20 тысяч генов, содержащихся в геноме лабораторных грызунов. Для того, чтобы понять, что это значит для медицинской генетики, достаточно вспомнить, что в организме человека и грызунов полностью совпадают до 95% процентов генов.

При непосредственном участии тройки нобелевских лауреатов были созданы мышиные модели целого ряда генетических заболеваний. Заслугой Эванса и Смитиса, в частности, является выведение мышей, воспроизводящих симптомы муковисцидоза – вызванного единичной мутацией дефекта слизистых оболочек. Большинство страдающих муковисцидозом больных погибают, не дожив до 30 лет. В настоящее время в Великобритании, где распространенность этого заболевания особенно высока, разрабатывается методика геннотерапевтического лечения муковисцидоза, и результаты первых ее испытаний на мышах признаны весьма обнадеживающими.

Впрочем, еще большую роль генетически модифицированные животные играют в изучении болезней, обусловленных не одним, а несколькими генами. Например, созданные Смитисом модели мышей-гипертоников помогли прояснить роль в развитии этого заболевания нескольких белков, регулирующих сокращение стенок сосудов. Мыши Смитиса использовались при изучении причин атеросклероза, ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Сейчас на генетически модифицированных мышах испытывают десятки лекарств для лечения всевозможных видов рака, болезней нервной и эндокринной системы, старческого слабоумия и даже таких сугубо человеческих психических расстройств, как, например, депрессия или шизофрения.

Никаких сенсаций

Несмотря на то, что все попытки предсказать имена лауреатов Нобелевской премии в очередной раз провалились, решение Нобелевского комитета в  этом году вряд ли можно назвать неожиданным. Сама идея свести воедино работавших независимо друг от друга Эванса, Смитиса и Капекки принадлежит американскому Фонду Алберта и Мэри Ласкеров, награду которого эти ученые получили в 2001 году.

Премию Ласкеров часто называют американской нобелевской премией: число нобелевских лауреатов, заслуги которых были первоначально отмечены американским фондом, приближается к семи десяткам. Впрочем, в этом году столь примечательное единодушие организаторов международных премий представляется более чем обоснованным.

Михаил Алексеев

MED ПОРТАЛ