Экологическая система, неразрывными компонентами которой являются макроорганизм, его микрофлора и окружающая среда, характеризуется единством и способностью к саморегуляции. В результате различных неблагоприятных воздействий и патологических состояний могут происходить качественные и количественные изменения в составе нормальной микрофлоры кишечника.

Развитие микроэкологических нарушений в пищеварительном тракте приводит к отягощению течения основного заболевания, ухудшает его прогноз и исход. А. Дюбуа (Н. Dubos) еще в 1966 году высказал положение о том, что «многие характеристики взрослого организма, кажущиеся наследственными, в действительности определяются состоянием микробиоценоза, сформировавшегося на самых ранних этапах жизни ребенка и существенно влияющего на его морфологический и физиологический статус».

Впервые о своих наблюдениях относительно бактерий и других микроорганизмов, обнаруженных в человеческих фекалиях, сообщил голландский исследователь Антон ван Левенгук, который и выдвинул гипотезу о совместном существовании различных видов бактерий в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

В 1850 году Луи Пастер развил концепцию о функциональной роли бактерий в ферментативном процессе. Роберт Кох, который продолжил исследования в данном направлении, создал методику выделения чистых культур, позволяющую идентифицировать специфичные бактериальные штаммы, что необходимо для разграничения болезнетворных и полезных микроорганизмов.

Учение о роли симбионтной микробной флоры для организма человека связано с именем великого русского ученого, основоположника сравнительной патологии, эволюционной эмбриологии и иммунологии Ильи Ильича Мечникова, лауреата Нобелевской премии за 1908 год (совместно с Паулем Эрлихом). На Сицилии, в маленькой самодельной лаборатории в Мессине, И. И. Мечников открыл явление фагоцитоза и тем самым инициировал новое видение проблемы инфекции: существование механизмов защиты хозяина.

В 1888 году Илья Мечников, работая в Институте Пастера, обосновал теорию о том, что в кишечнике человека обитает комплекс микроорганизмов, которые оказывают на организм «аутоинтоксикационный эффект». Он полагал, что введение в желудочно-кишечный тракт «здравословных» бактерий способно модифицировать действие кишечной микрофлоры и противодействовать интоксикации.

В работе «Этюды оптимизма» (1911 г.) И.И. Мечников писал о том, что многочисленные ассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье, а кожа и слизистые человека покрыты в виде перчатки биопленкой, состоящей из сотен видов микробов [Metchnikoff I., 1908].

Он высказал гипотезу о том, что давно установленная большая продолжительность жизни некоторых народов, таких как болгары, турки и армяне, связана с особенностями диеты. Ведь представители этих наций потребляют за сутки большие количества сброженного молока, являющимся прообразом йогурта.

И.И. Мечников идентифицировал две бактерии в этом продукте: Streptococcus thermophilus и Lactobacillus bulgaricus, которым он и приписал указанные заслуги в области продления жизни. Он считал, что долголетие человека связано с удалением условно-патогенных микроорганизмов из кишечника и предложил проводить с этой целью заселение пищеварительного тракта болгарской молочно-кислой палочкой.

В это же время был создан первый кисломолочный продукт — «Простокваша Мечникова».

В начале XX века И.И. Мечниковым было выдвинуто предположение о связи ряда соматических заболеваний, в том числе и онкологических, с деятельностью микроорганизмов, то есть имеющих инфекционную природу.

Он писал, что «...со временем, вероятно, удастся открыть паразитов не только при болезнях типично инфекционного характера, но и при болезнях совершенно другого рода», и предсказывал открытие паразитов злокачественных опухолей, а также микробов-возбудителей сахарной болезни.

В настоящее время это предположение превратилось в хорошо аргументированную гипотезу об ассоциации ранее считавшихся неинфекционными болезнями с бактериями и вирусами. Список соматических и онкологических заболеваний, ассоциируемых с рядом инфекционных возбудителей, достаточно велик.

И как следствие этой гипотезы, стало предложение использовать традиционные вакцины для профилактики ряда соматических и онкологических заболеваний. Так, имеются четкие эпидемиологические доказательства того, что инактивированная вакцина против гриппа защищает лиц с патологией сердечно-сосудистой системы и нарушениями мозгового кровообращения в период сезонного подъема заболеваемости гриппом.

Получены первые данные, свидетельствующие о том, что прививки рекомбинантной вакциной против гепатита В новорожденных защищают от развития первичного рака печени.

В то же время, следует подчеркнуть, что до настоящего времени вывод об участии конкретного микроорганизма в развитии той или иной патологии базируется, как правило, на выявлении одного, реже двух признаков триады Коха. Поэтому имеют в виду не этиологическую роль микроорганизма, а его ассоциацию с рассматриваемым заболеванием.

В монографии «Этюды о природе человека» И.И. Мечников изложил концептуальный взгляд о взаимоотношениях человека и его микрофлоры [Metchnikoff I., 1903; Мечников И.И., 1913,1915]. Вот некоторые выдержки из этой работы, позволяющие оценить уровень представлений почти столетней давности:

- «Усилить сопротивление благородных клеток и превратить дикую кишечную флору человека в культивированную — таковы достижимые средства для того, чтобы старость стала более физиологической, чем теперь, и, вероятно, также для продления жизни человеческой».

- «Присутствие большого количества молочных микробов неизбежно должно мешать размножению гнилостных микробов, что одно уже очень полезно для организма».

- «Итак, совершенно ясно, что с целью сократить эти медленные отравления, ослабляющие сопротивление наших благородных элементов и усиливающее фагоциты, следует вводить в пищевой режим кефир и, еще лучше, кислое молоко».

- «По нашему мнению, лучше всего употреблять кислое молоко, приготовленное при помощи чистых культур молочнокислых бактерий, а также эти культуры в виде мягкой мази, которую можно смешивать с вареньем».

- «Среди молочных бактерий лучше других «болгарская палочка» и «стрептобациллы».

И.И. Мечников был убежден в том, что «дикие и вредные бактерии в кишечнике» могут и должны быть «удалены» при помощи простокваши и содержащихся в ней молочнокислых бактерий [Мечников И.И., 1946,1950]. При этом часть его практических выводов отличалась крайностью суждений, за что подвергался справедливой критике со стороны И.П. Павлова.

Вот как реагировал Иван Петрович Павлов (лауреат Нобелевской премии 1904 года) на идею Мечникова о вреде кишечной бактериальной флоры: «Между продуктами разложения пищи есть много веществ, получающихся не за счет химических разложений, а за счет деятельности микроорганизмов — продукты гниения.

За последнее время, благодаря Мечникову, выдвинулся вопрос об этих веществах. Мечников стал на крайне скользкую точку зрения, что это есть недостаток организма, ошибка природы. По его мнению, организм выиграл бы, если бы этого не было.

Он считает, что здесь природа сделала промах и что его необходимо даже исправить, удалив всю толстую кишку как место, где совершаются процессы разложения остатков пищи микробами. Я думаю, что здесь утрировка, преувеличение. Теперь, при наших еще скудных знаниях, нельзя так резко, без долгого разговора приговаривать толстую кишку к уничтожению.

Мечников в гниении, в этой деятельности микроорганизмов, видит главным образом причину недолговечности современного человека. Он предлагает средство для уничтожения этих микроорганизмов. Он предлагает есть простоквашу, в которой находятся бактерии, вредные гнилостным.

Микробы простокваши если и не уничтожают гнилостные бактерии, то, во всяком случае, сильно стесняют их деятельность. Как же к этому относиться? Правда, бывают патологические проявления, связанные с присутствием в кишке бактерий, но из этого вовсе не следует, что кишечные микроорганизмы совершенно не нужны. 

Мое заключение таково, что работа бактерий в организме есть вполне законная работа, акт, способствующий пищеварению. Что это так, говорит вот какой совершенно точный факт. Вы знаете, что кишки делятся на тонкие и толстые. Между ними находится баугиниева заслонка.

Мы можем убедиться в том, что до этой заслонки, выше ее бактериальная деятельность ничтожна. Если вы, возьмете пищу из тонких кишок, то будете изумлены, почему она не гниет, находясь во влажном состоянии и при теплой температуре; между тем в толстых кишках на расстоянии какого-нибудь вершка от заслонки встречаются гнилостные массы.

Вы видите, какое здесь точное разграничение — до этого места можно, а дальше нельзя. Дело здесь вовсе не в том, что организм не может сладить с микробами; нет, когда нужно — он сладит. Очевидно, что бактерии в этой части кишок, толстой кишке, нужны для некоторых целей».

Вместе с тем И. П. Павлов высоко ценил Мечникова как личность и выдающегося ученого. Павлов приветствовал Илью Ильича по приезду его в Санкт-Петербург в 1909 г. для обсуждения противохолерных мероприятий, поскольку весной и летом этого года в городе получила значительное распространение эпидемия холеры: «Я бесконечно счастлив приветствовать от имени всего врачебного сословия первого и великого творца фагоцитарной теории...

Мы с гордостью можем заявить, что своей славой Пастеровский институт в значительной степени обязан вам, Илья Ильич.  Мы, все русские, находимся в подавленном состоянии, но ваше появление, Илья Ильич, приободрило нас, мы сразу все воспрянули духом, чтобы дружно и во всеуслышание приветствовать громадную, всем миром признанную русскую ученую силу.

Вы, Илья Ильич, хотя и не врач-специалист, но своими гениальными трудами и научными открытиями сделали огромный вклад в медицинскую науку, и врачи Петербурга и все население столицы с нетерпением ждут от вас компетентных указаний в борьбе с поглотившей столько жертв холерой».

На исходе XIX столетия французский педиатр Анри Тиссье доказал, что у детей, находящихся на грудном вскармливании, основным компонентом кишечной микрофлоры являются бифидобактерии [Tissier H., 1900].

Первое промышленное производство кисломолочного продукта питания — йогурта, в основе создания которого были научные достижения И.И. Мечникова, было начато в 1919 году испанцем Исааком Карассо, который приобрел йогуртовую закваску в Пастеровском институте, где ранее и работал великий микробиолог. А уже его сын Даниэль (от его имени произошло название компании «Данон») добился признания йогурта во всей Европе.

Многочисленные исследования последних десятилетий убедительно показали, что продукты питания содержат природные компоненты, обладающие не только пищевой ценностью для организма, но и регулирующие его многочисленные функции, в том числе и состав микрофлоры.

В настоящее время большое внимание уделяется не только рациональному, но и так называемого оптимальному, или здоровому питанию, которое предусматривает индивидуальный подбор пищи, максимально удовлетворяющей потребности человека в энергетических, пластических и регуляторных компонентах.

При этом биологически активные вещества, к которым могут относиться про- и пребиотики, содержащиеся в продуктах питания, при систематическом употреблении способны поддерживать и регулировать конкретные физиологические функции организма, биохимические и поведенческие реакции, что может способствовать сохранению здоровья человека, его устойчивости к заболеваниям. И в этом случае речь идет о функциональном питании.

Значительный вклад в развитие микробиологии и микроэкологии человека внес германский ученый Альфред Ниссле, который с 1912 года активно занимался изучением антагонистического действия бактерий. Им же в 1916 году был впервые введен термин «дисбактериоз» для обозначения снижения антагонистических функций кишечной микрофлоры. А. Ниссле удалось установить, что коли-бактерии могут подавлять патогенные штаммы своего же вида.

В начале XX века были выработаны два различных терапевтических принципа, в которых учитывалось «хорошее» и «плохое» влияние микроорганизмов на здоровье и заболевания человека:

- принцип иммунотерапии (воздействие на иммунную систему для профилактики и терапии, для ее тренировки);

- принцип воздействия на микрофлору и использования антагонизма некоторых видов микроорганизмов, чтобы нейтрализовать или удалить патогенные бактерии.

Большую роль в развитии учения о симбионтной кишечной микрофлоре человека сыграли работы Германского микробиотического общества. В 1922 году А. Беккер начал опыты по использованию комплексной вакцины из флоры кишечника в лечебных целях.

Он полагал, что состав микробной флоры слизистых оболочек человеческого организма различной локализации тесно взаимосвязан. Совместно с коллегами X. Кольбом и Х.-П. Рушем им были созданы первые препараты на основе энтерококков и Escherichia coli.

Х.-П. Руш считал, что симбиоз бактерий существует у всех видов организмов, как высших, так и низших. То есть, речь идет о симбиозе между одноклеточными и многоклеточными организмами, утрата которого ведет к тем или иным нарушениям здоровья, а большая часть участвующих в процессах жизнедеятельности бактерий имеют физиологический характер.

Его современник Х.С. Ланштайн показал, что микробиологическая терапия требует принципиально нового отношения к самому понятию бактерии и в настоящее время накоплены знания, показывающие, что многие бактерии имеют физиологический характер и за счет своей локализации на слизистых организма-хозяина образуют внутреннюю среду и по этой причине имеют огромное значение для здоровья.

Основатели этого направления воспринимали различные слизистые оболочки как части одной более крупной системы слизистых оболочек. За десятилетия до того, как возникло понятие ассоциированной со слизистыми оболочками иммунной системы (MALT), существовала концепция о «едином слизистом органе» и «взаимодействии сил» между организмом и микроорганизмами.

Цель терапии была однозначно установлена как «стимуляция собственного иммунитета». Основатели микробиологической терапии наблюдали феномен снижения иммунитета после антибактериальной терапии.

По мнению X. Кольба, применение антибиотиков создает благоприятную почву для рецидивов и нежелательные последствия антибактериальной терапии можно предотвратить за счет применения пробиотиков.

«Пробиотики дают нам возможность проводить биологическую антисептическую обработку, тем более эффективную, чем более поверхностной является воспалительная реакция, вызванная патогенными бактериями, — писал Х.-П. Руш. — Но при этом виде дезинфекции мы имеем то неоценимое преимущество, что воздействие оказывается только на патогенные, а не на физиологические организмы.

Второе преимущество заключается в том, что при этом не поражаются, а поддерживаются клетки за счет методов, не ослабляющих, а усиливающих конституцию». Данная методика в противоположность антибактериальной терапии была названа «пробиотическим лечением».

Непосредственно термин «пробиотик» впервые ввел в литературу в 1954 году Фердинанд Виржин [Vergin F., 1954]. Для автора этого термина греческие корни «pro» — «содействующий» и «bios» — «жизнь» означали, что такие вещества способствуют жизни в самом широком смысле в противоположность антибиотикам с их отрицательными побочными эффектами.

В отечественной литературе в 40—50 годах двадцатого столетия вопросу нарушения микроэкологии кишечника большое внимание уделял известный микробиолог Л.Г. Перетц [Перетц Л.Г., 1955].

 Дисбактериоз кишечника он рассматривал как:

- уменьшение общего количества микроорганизмов — нормальных обитателей макроорганизма;

- изменение их соотношений, ферментативных и биохимических свойств;

- приобретение отдельными ее представителями факторов патогенности

(продукция гемотоксинов, гиалуронидазы);

- ослабление антагонистической активности;

- появление или увеличение пропорции потенциально патогенных микроорганизмов.

В. Коллат в 1954 году использовал термин «пробиотик», понимая под ним все важные для жизни организмы, в отличие от опасных «антибиотиков». Основатели же направления микробиологической терапии вкладывали в него содержание «культуры симбионтов» или «бактериальные препараты», понимая под этим свои вакцины для перорального и парентерального применения, а также созданные позже готовые препараты физиологических бактерий.

Лишь много позже противопоставление «пробиотики — антибиотики» стало использоваться в более широком смысле. Эти ученые связали иммунитет с микрофлорой достаточно оригинальным образом, не потеряв при этом из виду главное: в центре внимания всегда оставался пациент, его история болезни, клинические симптомы и их динамика под действием проводимой терапии.

Был сделан вывод, что микрофлора на коже и слизистых является важным компонентом системы симбиоза человека и микроорганизмов. Но они не стали придавать флоре кишечника чрезмерно большое значение. Они весьма четко сформулировали положение, согласно которому цель микробиологической терапии заключается не в создании «косметики для флоры кишечника», чтобы нормализовать исключительно показатели анализов кала.

Приведенные выше цитаты показывают, что основное внимание было направлено на иммунную систему, которая являлась предметом медицинского и научного изучения.

Почти десять лет спустя, в 1965 году, Д. Лилли и Р. Стилуэлл опубликовали результаты своих исследований в журнале «Сайенс» и показали, что пробиотики выделяют факторы, способствующие росту прочих микроорганизмов [Lilly D.M., Stillwell R.H., 1965]. Собственно, и сам термин «пробиотики» в современной трактовке стал применяться по их предложению.

Под пробиотиками следовало понимать живые микроорганизмы, которые, будучи приняты внутрь в адекватном количестве, улучшают процессы пищеварения и нормализуют микробный состав. Пробиотики — это прежде всего представители естественной микрофлоры человека, не представляющие опасности для здоровья и относящиеся к группе молочнокислых бактерий (Lactobacilli, Bifidobacteria, Streptococci).

Молочная кислота является основным конечным продуктом метаболизма этих видов. Сегодня, новые пробиотики также включают непатогенные штаммы Escherichia coli, Clostridium butyricum и небактериальные микроорганизмы, такие как грибы Saccharomyces boulardii [Campieri M., Gionchetti P., 1999].

Однако в настоящее время само определение понятия «пробиотики» уже сегодня нуждается в коррекции. Так, нашли свое применение препараты на основе продуктов метаболизма бактерий, а в будущем тот же эффект может быть получен с помощью погибших микроорганизмов и их составных частей, например, пробиотических ДНК или генетически модифицированных микроорганизмов.

Поэтому специалисты, занимающиеся этой проблемой, полагают, что лучше пользоваться термином алиментарные фармакобиотики. Критерии для включения в эту группу были сформулированы экспертами ВОЗ в начале XXI столетия.

Несмотря на столь длительный период изучения и достигнутые впечатляющие результаты, «пробиотическая концепция» все еще остается гипотетической. И прежде всего потому, что механизмы, благодаря которым пробиотические штаммы бактерий проявляют in vivo свои протек-тивные свойства, изучены еще недостаточно [Shanahan F., 2000].

Рассматривается ряд механизмов реализации активности пробиотическими бактериями:

- конкурентное исключение, когда пробиотики соперничают с патогенными микробами за ограниченное число рецепторов, присутствующих на поверхности эпителия;

- иммуномодуляцию и/или стимуляцию иммунного ответа;

- пробиотик-индуцированную противомикробную активность, реализуемую благодаря высвобождению молочной и уксусной кислоты, перекиси водорода, дефенсинов и бактериоцинов;

- пробиотик-индуцированное повышение барьерной функции, осуществляемое через продукцию слизи и секрецию;

- индукцию Т-клеточного апоптоза в собственной пластинке слизистой.

Остается лишь установить, какие из этих потенциальных механизмов могут быть задействованы в лечении различных заболеваний и как изменяется патофизиология воспалительного процесса под влиянием пробиотиков. Пробиотические механизмы устанавливаются в контексте клинического состояния, при котором они используются.

Так, профилактика инфекций с использованием пробиотиков может вовлекать:

- конкурентное взаимодействие, продукцию антимикробных пептидов или подавление эпителиальной адгезии и транслокации;

- для аллергических расстройств важно влияние пробиотиков на барьерную функцию слизистых и реализацию феномена толерантности;

-при воспалительных заболеваниях кишечника — воздействие на эпителий и иммунную систему.

Таким образом,  необходимо отметить, что, несмотря на значительные успехи в изучении микрофлоры человека, многие проблемы еще далеки от своего разрешения.

Тем не менее, в настоящее время разработка и внедрение новых пробиотиков, а вернее, алиментарных фармакобиотиков в клиническую практику, является наиболее перспективным направлением в терапии широкого круга заболеваний.

Хавкин А.И., доктор медицинских наук, профессор

disbak.ru