Иммунологическая толерантность матери к своему плоду не совершенна. Так, например, беременные женщины вырабатывают материнские цитотоксические антитела против отцовских антигенов. Плацента нейтрализует эти антитела "антикомплементарными молекулами" и DAF (Decay Accelerating Factor). DAF контролирует также угрозу, которая исходит из клеточного звена материнского иммунитета, из которого "классически" опасными считают клетки Т-киллеры. В отношении клеток NKs, в статье приведены аргументы в пользу реальной значительной роли мономорфных молекул, HLA-G и аргументы против их эксклюзивной роли. Авторы напоминают о месте "иммунотропизма" и, в частности, о жизненно важной роли клеток NKs в росте и васкуляризации плода. Эти последние открытия заставляют пересмотреть концепцию Тh1/Тh2, что, однако, описано в деталях, так как она частично оправдывает себя при подтвержденной беременности. Изучение имплантации, как воспалительного феномена, подчеркивает роль других цитокинов, в частности LIF (Leukemia Ingibitory Factor). Детализирована роль циркулирующих интерлейкинов-12, 18 и гамма-интерферона.

Ключевые слова: иммунотропизм, иммуносупрессия, гестационный процесс, антигены гистосовместимости, цитокины.

Основная особенность беременности заключается в том, что плод по отношению к матери является генетически наполовину чужеродным организмом, который до положенного срока не отторгается. Аллогенность (чужеродность) плода заключается в том, что все клетки содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери также и гаплоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) до зрелого плода в наполовину чужеродном организме матери осуществляется за счет супрессорных механизмов, которые развиваются с первых часов после зачатия и действуют до развития родовой деятельности. Эти механизмы не позволяют иммунной системе матери осуществлять иммунную атаку на плод и вызывать его отторжение на всех этапах развития (зигота, морула, бластоциста, трофобласт, созревающий плод).

Само оплодотворение имеет под собой иммунную природу. Впервые мысль о том, что феномен оплодотворения есть реакция антиген-антитело, высказал F.R. Lillie в 1912 году.

Роль иммуносупрессии в иммунологических реакциях мать-плод описана впервые в 1953 году [13], где плод рассматривался как аллотрансплантат. Стало классикой говорить о "состоянии иммунотолерантности матери к своему плоду". Результаты научных работ последних лет существенно расширили понимание этой проблемы. Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна и формируется как за счет продуктов эндокринной системы, так и за счет определенных изменений в системных и местных иммунных реакциях [1].

Естественная толерантность женщины к сперматозоидам и бластоцисте обеспечивается отсутствием или, возможно, блокировкой трансплантационных антигенов (HLA-молекул и др.) на гаметах (половых клетках), иммуносупрессивным влиянием семенной плазмы, а также местными супрессорными механизмами в женских половых путях, опосредуемыми, в том числе, превалированием Т-супрессоров, а также макрофагов с генетически детерминированной сниженной функциональной активностью.

Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточного иммунного ответа матери прозрачной оболочкой (zona pellucidd), которая, как и гаметы, лишена молекул HLA. Не выявлены они и в последующие стадии деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоциста) вплоть до имплантации последней на 5-6-й день после оплодотворения в гормонально подготовленную матку.

Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты и дальнейшее развитие плода происходят на определенном гормональном фоне. Сама овуляция сопровождается пиковым увеличением концентраций половых гормонов - эстрогенов и гестагенов в крови и биологических субстратах. Сразу же после зачатия начинается гормональная подготовка матери к имплантации плодного яйца. Это осуществляется за счет прогестерона, фактора, способствующего имплантации, бластокинина, белка ранней фазы беременности. Известно, что Т-супрессоры - цитотоксические лимфоциты (CD8+) имеют рецепторы к некоторым из них, например, к белку ранней фазы беременности. Вследствие воздействия продуцируемых у беременной белков на вышеуказанную субпопуляцию Т-лимфоцитов, последние активируются и проявляют супрессорную активность.

Таким образом, гормональные факторы способствуют развитию иммуносупрессии, поддерживая толерантность матери к формирующемуся трофобласту. Причем, активные процессы, направленные на локальную иммуносупрессию, осуществляются в течение всей беременности (до последних недель) в фетоплацентарном комплексе. Реализуются они посредством характерных изменений продукции лимфоцитами, находящимися в плаценте, целого ряда интерлейкинов, в том числе ИЛ-10.

Исследования, посвященные иммунологии гестации, направлены, в основном, на изучение "природного щита", которым является плацента.

В 70-е годы, когда мы были далеки от знания о цитокинах, было доказано, что плацента мышей (затем лошадей, крыс, свиней) выполняет экспрессию отцовских антигенов гистосовместимости. Именно отцовские антигены гистосовместимости являются потенциалом для отторжения матерью этого "трансплантата" наполовину отцовского происхождения, а если говорить о донации эмбрионов, то абсолютно чужеродного для матери.

Следующий классический постулат - материнские антиотцовские антитела принадлежат к категории "облегченных", "маскирующих" отцовские антигены, экспрессированные плацентой, без разрушения клеток трофобласта. Другими словами, материнские антиотцовские антитела блокируют отцовские антигены и делают их "недосягаемыми" для гуморальных и клеточных эффекторных механизмов иммунной системы матери.

Однако данное утверждение оказалось не таким уж и правомерным. Углубленные исследования показали, что только некоторые клоны у беременных мышей обеспечивают секрецию антител к антигенам отца. У 90% видов, включая вид человека, антитела, выработанные во время беременности, далеки от того, чтобы быть "облегченными", и являются цитотоксичными, т.е. губительными для клеток трофобласта [6].

Остается объяснить, как плацента противостоит лизису этими антителами. Было доказано, что плацента секретирует или выполняет экспрессию регулирующих белков комплемента: МСР (Membrane Cofactor Protein) и DAF (Decay Accelerating Factor) [8,9]. В исследованиях на мышах показано, что инактивация протеина, регулирующего активность комплемента, сопровождалась самопроизвольными абортами в 100%. Возможно подобные механизмы характерны и для человека.

Следующую опасность для эмбриона представляет иммунный ответ матери с развитием клонов Т-киллерных клеток (CD8+), специфичных к отцовским антигенам главного комплекса гистосовместимости I и II классов (HLA). Антигены HLA плода, переданные отцом, распознаются иммунной системой матери как чужеродные. Вследствие этого клетки плода, несущие данные антигены, становятся мишенями для Т-киллеров иммунной системы матери и должны быть лизированы. Установлено, что при отсутствии экспрессии вышеуказанных антигенов на клетках эмбриона не появляется генерация Т-киллеров и, более того, если клоны цитотоксических Т-клеток и появляются, например, благодаря предыдущим иммунизациям, то они не способны распознать мишени. Феномен прерывания беременности с участием Т-киллерных клеток требует времени: 14 дней - теоретический срок в случае первой беременности, 7-8 дней - в случае повторной.

С некоторых пор была установлена еще одна опасность для гестации - потенциальная угроза материнских натуральных киллеров (NK или CD16+ клетки) для клеток плода. Известно, что если натуральные киллеры не находят необходимого для нормальной клетки хозяина комплекса антигенов, экспрессируемых генами главного комплекса гистосовместимости I класса, то эти клетки расцениваются как чужеродные. Такими клетками могут быть мутировавшие или клетки, полученные донором при трансплантации органов и тканей. Аналогичная ситуация характерна и для взаимоотношений в системе мать-плод. Ведь развивающийся эмбрион или плод имеет уже свой, сугубо индивидуальный набор антигенов главного комплекса гистосовместимости, включающий не только ряд материнских антигенов, но и полученных от отца. И этот набор антигенов на клетках плода не распознается натуральными киллерами матери как свой. Вследствие этого обязательный для распознавания контакт натуральных киллеров с клетками мишенями посредством рецептора СD16 не происходит. Отсутствие же связывания молекул CD16 , которые еще именуются как рецепторы ингибирующие киллеры (Killer Inhibitory Receptors), в считанные минуты приводит к активации натуральных киллеров и запуску механизмов лизиса нераспознанных за свои клеток [10].

Исходя из вышеизложенного, возникает следующая дилемма. Отсутствие экспрессии отцовских антигенов главного комплекса гистосовместимости класса I на клетках плода препятствует осуществлению цитотоксических реакций, выполняемых материнскими специфическими Т-киллерами (CD8+) против антигенов отца и, следовательно, препятствует самопроизвольному выкидышу. Но в то же время, отсутствие отцовских антигенов делает плод мишенью для CD16+ клеток матери.

Теория о том, что клетки плаценты не экспрессируют антигены главного комплекса гистосовместимости и плацента является нейтральным барьером между матерью и плодом, столкнулась с грозным подводным камнем. Трофобласт, не имеющий антигенов главного комплекса гистосовместимости класса I (так же, как и бластоциста, оплодотворенное яйцо), должен стать мишенью для CD16+ клеток и отторгнутым через несколько часов. Более того, клетки, несущие CD16 рецепторы, играют определенную роль в модели иммунологического аборта, наиболее изученного у мурен.

Нейтральный барьер действительно существует на стадии бластоцисты до стадии эктоплацентарного конуса. До этого времени не наблюдается классического набора антигенов главного комплекса гистосовместимости класса I на внешних клетках эмбриона, или они присутствуют в слишком малом количестве, чтобы вызвать отторжение. На этой стадии эмбрион имеет свойство резистентности и противостоит лизису клетками, обладающими молекулами CD16, даже в случае очень тесного контакта.

Роль молекулы HLA-G в процессе гестации. Эта молекула открыта в 80-е годы группой американцев и англичан [5, 11] и имеет много особенностей:

молекула экспрессируется только плацентой;
не имеет межиндивидуальных различий;
молекула как бы усеченная, другими словами, не проявляет иммунологически некоторых своих участков.
Наиболее важной является 3-я особенность: считается, что молекулы HLA-G блокируют киллерную активность CD16+ клеток в отношении плаценты и не позволяют развернуться иммунологическим реакциям. По последним представлениям эту молекулу можно назвать молекулой беременности и молекулой рака. Но эта теория не принята в своей экстремальной форме большинством команд, работающих над HLA-G [3].

Если и действительно перенос клеток HLA молекулой HLA-G подавляет лизис клетками CD16, что приводит к частичному изменению свойств CD16 матки, то это подавление лизиса никогда не бывает полным.

Очевидно то, что синцитиотрофобласт контактирует с материнской кровью, в том числе и с CD16+ клетками. Казалось бы, что натуральные киллеры должны атаковать клетки плаценты, но этого в норме не происходит. Считается, что данный феномен обусловлен экспрессией синцитиотрофобластами молекул HLA-G. Ведь экспрессия HLA-G у человека лимитирована на уровне инвазивного трофобласта. По всей видимости, именно из-за этого материнские натуральные киллеры не распознают клетки плаценты как чужеродные и не осуществляют их лизис.

Между версиями о том, что "HLA-G не играют никакой роли" и "HLA-G - молекулы фетоматеринской толерантности", существует множество нюансов.

Безусловно, у приматов молекулы HLA-G играют важную роль в гестации, и некоторые ее свойства изучены совсем недавно. Так, например, HLA-G2, растворимая изоформа HLA-G, способна вызвать апоптоз активированных Т-лимфоцитов. В последних работах доказано, что только эмбрионы, секретирующие растворимую изоформу HLA-G, способны к имплантации. Это условие является необходимым, но недостаточным [5, 11].

Однако только особенности молекулы HLA-G не могут объяснить, почему синцитиотрофобласт человека, будучи абсолютно HLA негативным, остается нечувствительным к лизису киллерными CD16+ клетками. Ответ получен недавно и довольно сложный. Для проявления цитотоксической активности натуральным киллерам необходимо наличие на HLA негативной мишени молекулы "ко-активатора". Очень важно то, что эти молекулы как раз и отсутствуют на трофобласте. Кроме того, в этих процессах очень важен контроль активации как Т-лимфоцитов (С3+), так и натуральных киллеров (CD16+).

Контроль активации Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK)
Регуляция была хорошо изучена на модели иммунологических абортов у мурен, где впервые было доказано, что иммунокоррекция может предотвратить аборт.

Иммунизация усиливает секрецию Т-клетками интерлейкинов, в основном, GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), CSF-1 (колониестимулирующий фактор) и интерлейкина-3, которые действуют как фактор роста трофобласта. Этот феномен назван Tom Wegmarm иммунотропизмом.

В последних работах доказано, что NK в большей степени, чем Т-лимфоциты, ответственны за феномен иммунотрофики. Более того, NK участвуют в контроле маточно-плацентарного кровообращения [7]. Вполне возможно, что децидуальные NK представляют особую популяцию со своими маркерами и образуются из локальных предшественников вне костного мозга. По этой причине их называют еще uNK (маточные натуральные киллеры). Эти клетки путем распознавания скрытых фрагментов антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса продуцируют цитокины, необходимые для роста плаценты. Возможно, что распознавание HLA-G децидуальными NK человека (в данном случае они играют роль рецепторов КАК) носит идентичный характер. Другими словами, регуляция активности цитокинов и лимфоцитов должна быть селективной.

Напомним, что в последние годы Т-хелперы (CD4+) подразделяют на 2 типа: Тh1 и Th2. В своем большинстве цитокины, продуцируемые Тh1, являются провоспалительными. Среди них наиболее важными являются: TNF, гамма-интерферон, ИЛ-2. Представления об абортивном действии этих цитокинов претерпели изменения (раньше думали, что они обладают цитостатическим и цитотоксическим влиянием на трофобласт). Согласно современным представлениям под их влиянием происходит активация внутрисосудистой коагуляции во вновь образовавшихся материнских сосудах.

Все это может объяснить причину самопроизвольных абортов, вызванных локальной инфекцией, такой как листериоз или грамотрицательные микроорганизмы. Патогенез этих самопроизвольных выкидышей, так же, как и волчаночных абортов, связан с TNF/INF-гамма с их финальным каскадом. Этим объясняется положительный эффект достаточно простого лечения аспирином и кортикостероидами.

Регуляция активности Тh1 осуществляется цитокинами Th2, в первую очередь, таким противовоспалительным цитокином, как ИЛ-10, который гораздо активнее иммунотрофических цитокинов в плане коррекции иммунологических абортов.

Клетки Th2 действуют по принципу обратной связи в ответ на избыток гамма-интерферона путем секреции интерлейкина-10. Однако эти клетки не способны дифференцировать степень воспалительной реакции и, вследствие этого, когда гамма-интерферон секретируется трофобластом в огромных количествах, это сопровождается диспропорциональным ответом Th2. Итак, в большинстве случаев существует секреция плацентарного интерферона и, следовательно, реакция Th2 до наступления экспрессии антигенов ГКС на трофобласте в достаточном количестве, чтобы развязать ответ Т-клеток, который, как мы уже сказали, устанавливается на 7-14-й день. Кроме того, часть интерлейкина-10 секретируется трофобластом в непрерывном, базовом режиме. Вообще, без сомнения, плацента начинает "брать под контроль" многочисленные виды системного иммунитета и сеть локальных цитокинов.

Кроме того, на ход гестационного процесса влияют еще 2 важных феномена.

Установлено, что под влиянием повышенного уровня прогестерона активированными Т-клетками секретеруются два фактора: PIBF (progesterone induced blokmg factor) и TJ6. Эти факторы являются иммуносупрессивными молекулами, клонируют друг друга и регулируют активность СDз+ и CD16+ клеток. Этот феномен необходим для распознавания плода, как аллотрансплантата, наполовину построенного из антигенов отца.

Действительно, нормальные лимфоциты не экспрессируют рецепторы к прогестерону, но активация лимфоцитов путем распознавания чужеродных антигенов приводит к появлению на мембране лимфоцитов ядерных рецепторов прогестерона. Итак, существует физиологическое совпадение активации лимфоцитов путем распознавания чужеродных антигенов ГКС и наличия высокого уровня прогестерона только в пределах пространства матка/плацента. При самопроизвольном аборте в первом триместре и преждевременных родах во втором и третьем триместрах доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых беременных женщин в том же сроке гестации. Иммунологические эффекты PIBF затрагивают как клеточные, так и гуморальные иммунные механизмы. В присутствии PIBF в активированных лимфоцитах вырабатывается примерно в 8 раз большее количество ИЛ-10 - цитокина Th2, чем в его отсутствие. Это обусловлено стабилизирующим эффектом PIBF на и-РНК ИЛ-10. При этом PIBF не оказывает такого эффекта на и-РНК ИЛ-2.

Увеличение продукции цитокинов Th2 влечет за собой повышение выработки. иммуноглобулинов и, таким образом, оказывает влияние на гуморальный иммунитет. У животных, получавших PIBF, отмечено появление новой подгруппы иммуноглобулинов, известных как асимметричные антитела. Высокоманнозный олигосахаридный остаток на одном из антигенсвязывающих доменов делает их структуру асимметричной, что имеет функциональные последствия. Поскольку гликолизация таких молекул протекает асимметрично, антитела не в состоянии активизировать эффекторные функции, такие как фиксация комплемента, фагоцитоз и цитотоксичность. В то же время, поскольку способность связываться с антигенами у них сохраняется, они конкурируют с преципитирующими аптителами той же специфичности и, таким образом, выступают в качестве "блокирующих" антител. Они защищают антигены от эффекторного воздействия и, таким образом, предупреждают уничтожение зародыша иммунной системой. У беременных женщин отмечается прямая связь между экспрессией PIBF и количеством асимметричных молекул IgG. При привычном невынашивании и в отсутствие беременности количество асимметричных антител и уровень PIBF ниже.

Были проведены научные исследования о влиянии дидрогестерона (Дуфастон®) на выработку цитокинов Th2. Впервые доказано, что только дидрогестерон из всех существующих прогестинов способствует сдвигу в сторону преобладания цитокинов Th2 в случаях, когда изначально доминировали цитокины Тh1. Дидрогестерон может играть важную роль в смещении баланса цитокинов в направлении, способствующем нормальному течению и исходу беременности. В отсутствие дидрогестерона у беременных с угрожающим выкидышем соотношение Тh1/Тh2 было высоким, т.е. повышающим вероятность аборта, в то время как в его присутствии это соотношение заметно менялось в сторону преобладания Th2. Такое специфическое терапевтическое воздействие обеспечивается применением дидрогестерона (Дуфастон®, "Solvay Pharma"), который является эффективным и безопасным средством и хорошо переносится пациентками.

Схема 2. Центральная роль иммуномодуляции, опосредуемой рецепторами прогестерона, в поддержании успешной беременности

Но все это правильно для уже установленной беременности, и совершенно противоположные вещи наблюдаются в процессе имплантации, что стало большим сюрпризом последних лет.

Действительно, имплантация - это воспалительный феномен, протекающий сразу же после активации макрофагов, которые производят уборку и чистку всех мертвых клеток, оставшихся в результате свершившегося оплодотворения. Эти клетки - сперматозоиды, так как только один из них преуспевает и оплодотворяет яйцеклетку, а остальные погибают. Кроме того, часто забывают о лимфоцитах, которые присутствуют в семенной плазме и, вероятно, являются транспортным средством для ВИЧ. Эта активация сопровождается секрецией в матке большого количества провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, гамма-интерферона, CSF-1, TNF в тех же пропорциях и точно так же, как при гранулеме.

Некоторые цитокины абсолютно необходимы. Агонист ИЛ-1 полностью блокирует имплантацию. Однако этот опыт трудно воспроизвести. Абсолютно точно доказана необходимость двух молекул в процессе имплантации: материнского LIF и ИЛ-11.

Существует гипотеза, что некоторые случаи бесплодия невыясненного генеза и привычного невынашивания связаны с отсутствием продукции LIF (Leukemia Inhibitory Factor) эндометрием или его количественным дефицитом. Эта гипотеза уже почти доказана, так как проведена работа, в которой изучена разность продукции LIF в культуре эндометриального эксплантата бесплодных и фертильных женщин. Тем не менее, это очень сложный феномен, поскольку существуют 3 изоформы LIF различной активности. Это может отчасти объяснить бесплодие у женщин "хороших, но не достаточно активных производителей LIF" и наоборот. И, наконец, доказана легкая степень мутации молекулы LIF при некоторых видах бесплодия. Что касается ИЛ-11, то блокада его рецепторов полностью блокирует имплантацию.

При дальнейшем продолжении воспалительной реакции, а также при некоторых видах патологии, такой как эндометриоз и т.д., отсутствует возврат к нормальной "толерогенности", наступает "неполноценная имплантация" и самопроизвольный аборт после биохимической беременности. Эти самопроизвольные аборты вызваны не только клетками Т-киллерами, но и развитием воспалительного процесса, вызванного клетками CD4+.

Другой механизм, влияющий на процессы имплантации, - реакция фас/фас-лиганд. Действительно, активированные клетки Т (CD3+) экспрессируют фас-протеин. Возможная реакция фас-протеина с фас-лигандом приводит к смерти клетки через апоптоз.

В настоящее время нельзя ограничиваться концепцией Тh1, секретирующих TNF и гамма-интерферон, против Th2, продуцирующих ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-10 [2], поскольку в последние годы установлена роль других цитокинов в децидуальной оболочке и плаценте, что трудно вместить в классическую схему взаимоотношений Тh1 и Th2. Например, подчеркивается важная роль ИЛ-12 и ИЛ-18. Избыток синергистов ИЛ-18 + ИЛ-12 приводит к выкидышу, что позволяет относить их к группе цитокинов, синтезируемых Тh1. Действительно, наблюдается более высокий уровень ИЛ-18 в группе с привычным невынашивавием, чем в контрольной группе.

В работах Anne Croy доказано, что избыточная доза гамма-интерферона сопровождается аномалиями васкуляризации и высоким уровнем абортов [2, 4]. С этими же особенностями автор связывает механизм развития преэклампсии [4].

Все вышеизложенное позволяет сказать, что если концепция "беременность как феномен Th2" продолжает применяться и в некоторых аспектах себя оправдывает, то концепция "иммунотропизм" должна рассматриваться недостаточной в свете последних научных открытий.

Мы пришли скорее всего к системе очень высокой сложности, где эффект сигнализации (проявления, действия) цитокинов зависит от дозы и контекста (сочетания) цитокинов, поскольку один и тот же цитокин действует по-разному в зависимости от наличия или отсутствия многочисленных других цитокинов, порядок действия всех этих цитокинов может определить финальный исход.

В литературе описано 3 иммунологических профиля, которые по разным причинам могут привести к необъяснимому бесплодию [12].
1-я группа - избыток ИЛ-12 и маточных NK (CD16+) клеток;
2-я группа - изолированный избыток NK-клеток, по всей вероятности, цитотоксичных;
3-я группа - состояние деплеции (обезвоживания) цитокинов, иногда ассоциированное с деплецией клеток.

Понятие о "материнско-плодовой толерантности" должно уступить место концепции сложных эволютивных взаимоотношений. Эмбрион находится в "море цитокинов", постоянно перестраивая последующие этапы "иммунологических событий", которые происходят путем секреции молекул с иммунологической активностью. Однако часто эти молекулы секретируются не иммунными клетками, а трофобластом и маточным эпителием.

Напомним также, что преэклампсия, по данным некоторых авторов [15], имеет иммунологическую причину, что усиливает предположение о том, что преэклампсический криз - событие, связанное больше с первой беременностью от данного мужчины, а не с первой беременностью, как таковой. Частота преэклампсии уменьшается с продолжительностью совместной половой жизни, которую в данном случае можно рассматривать как индуктор толерантности к антигенам большого комплекса гистосовместимости отца за счет иммуносупрессивных веществ, присутствующих в семенной жидкости.

Существуют веские аргументы в пользу роли HLA-G и особенно клеток uNK, которые, вероятнее всего, влияют непосредственно на трансформацию спиральных артерий матки во время имплантации путем продукции ИЛ-12, ИЛ-18, TNF и "сосудистых" ангиопоэтических цитокинов.

Толерогенные элементы семенной плазмы практически идентифицированы, как, например, TGF-b и GM-CSF [14].

Из всего этого напрашивается вывод, что лечение женского бесплодия, особенно неясного генеза, не будет эффективным, если ориентироваться только на одну проблему. В будущем дальнейшие исследования должны развиваться вокруг концепции маточной восприимчивости (рецепции). Это должно привести к окончательному отказу от необоснованного, без предварительного иммунологического обследования широкого применения аллоиммунизации, так как доказано, что эта терапия эффективна у 1 из 11 женщин. При некоторых иммунологических профилях мы видим, что их NK "гиперактивированы" в результате такой "терапии".

Возможно, что в ближайшем будущем мы придем к очень точно ориентированной молекулярной терапии с предварительной доскональной диагностикой. Можно предположить, что некоторые протоколы будут необходимы только нескольким десяткам женщин в год (например, при мутации гена LIF), что, без сомнения, приведет к возникновению этических и финансовых проблем. Другие протоколы приведут к пониманию сложных механизмов этих, до настоящего времени таинственных, процессов.

Таким образом, проблема оплодотворения и вынашивания беременности далека от разрешения. В данном обзоре показана функциональная тесная взаимосвязь гормональной и иммунной систем с системой гемостаза.

В настоящее время несомненно доказано, что при благополучном развитии беременности имеет место - иммунологический "феномен Th2", который приводит к появлению асимметричных антител, которые выступают в качестве "блокирующих антител" и защищают зародыш от уничтожения. Возникновение "феномена Th2" возможно только при наличии адекватного уровня эндогенного прогестерона, который стимулирует повышенную выработку PIBF. Последний, в свою очередь, блокирует функцию Th и выработку провоспалительных цитокинов и приводит к преобладанию функции Th2. На сегодняшний день доказано, что только Дуфастон из существующих гестагенов, применяемых при лечении невынашивания беременности, обладает селективной функцией стимулировать PIBF и усиливать продукцию противовоспалительных цитокинов Th2, что способствует сохранению и развитию беременности. Дальнейшее изучение иммунологии гестационного процесса, особенно в самые ранние сроки имплантации оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки, дает возможность решить проблему женского бесплодия, особенно неясного генеза, с разработкой методов доскональной иммунологической диагностики и молекулярной терапии.