Влияние гормональных контрацептивов на риск развития рака молочной железы

В результате многочисленных исследований, связанных с изучением влияния гормональных контрацептивов на риск развития рака молочной железы (РМЖ), установлено, что женщины различных возрастных групп могут по-разному реагировать на прием гормональных средств. Если и существует некоторая связь между РМЖ у женщин молодого возраста, начавших прием гормональной контрацепции до своей первой закончившейся родами беременностью, то она не приводит к развитию заболевания у большого числа женщин, так как вообще частота случаев этого заболевания в этом возрасте не существенна. И, наоборот, в более старшем репродуктивном возрасте число сохраненных жизней женщин, пользующихся гормональными методами контрацепции, значительно выше за счет снижения риска развития онкологических заболеваний репродуктивной системы и молочных желез.
Хотя безопасность доступных в настоящее время монофазных, содержащих низкие дозы таблеток гораздо выше, чем безопасность более ранних препаратов, все еще распространены некоторые опасения и противоречия относительно побочных отрицательных действий этих таблеток. Эти опасения связаны с фактом применения таблеток и риском развития новообразований, таких как рак яичников, эндометрия и молочной железы.

Современные данные  свидетельствуют о том, что использование новейших комбинированных оральных контрацептивов (КОК) снижает риск развития рака яичников и рака эндометрия в 2 - 3 раза, причем это распространяется не только на женщин, использующих этот метод в настоящее время, но и на тех, кто употреблял гормональные контрацептивы в прошлом. В то же время до сих пор отсутствует однозначная информация о наличии связи между риском возникновения РМЖ и оральной контрацепцией.

Эта проблема является важной еще и потому, что в настоящее время РМЖ относится к числу наиболее распространенных злокачественных заболеваний у женщин и составляет основную причину смерти. Последние статистические данные показывают, что в Соединенных Штатах каждая 8-я женщина рискует заболеть РМЖ в течение всей своей жизни; в Европейском Союзе этому риску подвержена 1 женщина из 12, а в Японии - 1 из 80. В России стандартизованный показатель заболеваемости в 1996 г. составил 35,9 на 100 тыс. при среднегодовом темпе роста 3,8%.

Несмотря на многочисленные исследования посвященные изучению факторов риска РМЖ, до сих пор его этиология остается не установленной окончательно, хотя вопрос о драматической роли эстрогенов в его развитии считается решенным.

Изучение взаимосвязи между РМЖ, пероральными противозачаточными средствами и поведенческими факторами риска крайне затруднено. Основные биологические представления о факторах, влияющих на развитие РМЖ, ограничены; может пройти несколько десятилетий, прежде чем рак будет обнаружен. Репродуктивное поведение, несомненно, связано с риском возникновения РМЖ. За последние 25 лет факторы риска, связанные с репродуктивной функцией (возраст менархе, беременности, закончившиеся абортом, возраст первых родов, лактация, наличие патологии репродуктивной системы, возраст и тип менопаузы), увеличивались. Первое менархе в более молодом возрасте, последняя менструация в более отдаленном возрасте, первые роды в более зрелом возрасте и семейное накопление случаев РМЖ создают определенную предрасположенность к возникновению РМЖ.

Наследственные формы РМЖ встречаются приблизительно в 5% всех случаев этой патологии, и долгое время считалось, что женщины, в семейном анамнезе которых имеется эта форма рака, не должны принимать оральные контрацептивы. Накопленные научные данные свидетельствуют о том, что у женщин с семейным анамнезом РМЖ, пользующихся КОК, отсутствует достоверное увеличение случаев этого заболевания по сравнению с женщинами, не пользующимися КОК. Это дало основание не ограничивать использование оральной гормональной контрацепции у женщин с семейным анамнезом РМЖ. При этом препаратами первого выбора могут быть низкодозированные монофазные таблетки с низкой андрогенной активностью (ВОЗ, класс 2). Установлено, что гестагены третьего поколения (дезогестрел и гестоден) снижают пролиферативную активность опухолевых клеток молочной железы и, следовательно, будут предпочтительными при выборе препаратов.

Известно, что с возрастом женщины связана повышенная частота встречаемости РМЖ. В отличие от рака эндометрия и рака яичников при РМЖ КОК не оказывают столь выраженного защитного эффекта. Последние исследования показали, что суммарная частота развития РМЖ у женщин в возрасте 60 лет, использующих и не пользующихся КОК, абсолютно одинакова.

Предположение, что гормональная контрацепция может увеличивать риск развития РМЖ в различных возрастных группах по-разному, впервые было высказано J. Schlesselman в 1989 г. и подтверждено в 1991 г. P. Wingo. Ими было обнаружено, что относительный риск развития РМЖ уменьшается с возрастом: с 1,4 в 25-летнем возрасте до 1,0 и 0,9 в возрасте 35 - 44 и 45 - 54 лет. Также было показано, что продолжительность приема таблеток не влияет на увеличение этого риска, а имеет отношение к так называемому латентному периоду. У женщин в возрасте 45 - 54 лет отмечено четырехкратное снижение риска развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с начала пользования этим методом: с 1,9 через 8 - 9 лет после начала приема таблеток до 0,5 после 25 лет приема. Такие же результаты были получены и в возрастной группе 35 - 44 лет, где относительный риск развития РМЖ снижался с 1,5 до 0,4 соответственно.

В более молодом возрасте комплекс факторов, влияющих на развитие РМЖ, значительнее, поэтому выделить какой-либо из них достаточно трудно, однако отмечен более высокий риск развития этого заболевания в этом возрасте (до 1,7 - 1,8). Следует напомнить, что частота встречаемости РМЖ в данном возрасте очень низкая, и некоторое увеличение риска может привести к возникновению не более 1 - 2 новых случаев в год. После прекращения приема КОК, относительный риск прогрессивно уменьшается до 1,16 через 1 - 4 года, до 1,07 через 4 - 9 лет и до 1,0 (возможно даже менее) через 10 лет.

Защитный эффект КОК, связанный с подавлением овуляции, очень важен в возрастной группе пользователей после 35 лет. Известно, что рак репродуктивных органов чаще встречается в позднем репродуктивном возрасте, и пик приходится на возрастную группу после 50 лет. Учитывая, что защитный эффект оральных контрацептивов длится в течение 10 лет после их применения, использование этих препаратов до достижения женщинами менопаузы поможет также снизить риск развития эндометриального или овариального рака в будущем.

Если суммировать результаты всех исследований  в отношении определения зависимости риска развития РМЖ от возраста и продолжительности пользования гормональной контрацепцией, то окажется, что никакой зависимости не существует.

Долгое время оставался спорным вопрос о возможном влиянии использования оральных контрацептивов женщинами до первой беременности, закончившейся родами. В начальных исследованиях  отмечалось, что прием КОК женщиной до 25 лет и до первой беременности, закончившейся родами, приводит к увеличению риска РМЖ до 1,4. Последние исследования не подтвердили этих данных.

Риск развития РМЖ при использовании контрацептивов, содержащих только прогестерон, аналогичен риску при использовании КОК; при этом разница между инъекционными и оральными препаратами отсутствует.

В 80-х годах в нескольких эпидемиологических исследованиях была проведена оценка риска развития РМЖ среди женщин, применяющих инъекционные контрацептивы. Самое крупное исследование этого вопроса с использованием наиболее строгого контроля было осуществлено в Совместном исследовании ВОЗ по неоплазии и стероидным контрацептивам, проводимом в 1979 - 1988 гг в десяти странах мира.

Большинство данных клинических исследований, в которых участвовали женщины, применявшие депо-провера 150, дают основание утверждать, что риск развития РМЖ не увеличивается. Предварительные результаты Совместного исследования ВОЗ показали, что у женщин, применяющих депо-провера 150, относительный риск развития РМЖ равен 0,7. Дополнительные результаты этого исследования также подтвердили, что женщины, использующие препарат длительное время, и те, кто начал применять его много лет назад, не подвергаются повышенному риску развития РМЖ.
Однако C. Paul и соавт. установили, что женщины, применявшие депо-провера 150 в течение 2 лет и более до достижения ими 25-летнего возраста, имеют более высокий риск, чем женщины, начавшие применение депо-провера в более старшем возрасте.

Увеличение риска развития РМЖ может частично объясняться эффективным выявлением заболевания среди пользователей депомедрокси прогестерона ацетат (ДМПА). Другим возможным объяснением может быть доброкачественное заболевание молочной железы, которое маскирует РМЖ. ДМПА, оказывая лечебное воздействие на доброкачественное заболевание, позволяет выявлять раковые опухоли, остающиеся скрытыми у женщин, не пользующихся ДМПА. Имеющиеся данные, таким образом, не могут служить оправданием для введения ограничений на применение ДМПА.
Единственное исследование частоты РМЖ среди женщин, использовавших инъекционные контрацептивы одномесячного действия, выявило величину относительного риска, составляющую 0,8 (защитный эффект). При этом использовались данные ВОЗ, собранные при проведении исследования в Чили и Мексике и охватывающие 267 женщин, страдающих РМЖ, и 1520 женщин из контрольной группы.

Таким образом, последние данные свидетельствуют о том, что использование оральных гормональных таблеток не увеличивает риск развития РМЖ вне зависимости от времени начала и продолжительности пользования. Важно отметить, что отсутствие влияния на частоту развития РМЖ относится ко всем гормональным контрацептивам независимо от их состава.

На основании имеющихся в настоящее время данных, касающихся применения КОК и риска развития РМЖ, ВОЗ не рекомендовала вносить изменения в принятую ныне практику назначения КОК. Женщины, имеющие РМЖ в анамнезе и без признаков заболевания в настоящее время, должны избегать как КОК, так и чисто прогестиновых контрацептивов (ЧПК), за исключением тех случаев, когда более подходящие методы недоступны или неприемлемы (ВОЗ, класс 3). Женщины, страдающие РМЖ, не должны использовать ни КОК, ни ЧПК (ВОЗ, класс 4).

Влияние гормональных контрацептивов на развитие доброкачественных заболеваний молочной железы.

Значительно чаще возникают другие заболевания и состояния дискомфорта молочных желез, которые, не будучи опасными для жизни, приносят тем не менее много волнений пациенткам. К их числу относятся диффузные доброкачественные заболевания молочных желез.

Многие женщины с доброкачественными заболеваниями молочных желез и врачи ошибочно думают, что эта группа популяции является угрожаемой по развитию РМЖ и поэтому не должны принимать гормональные контрацептивы.

Лечебный эффект гормональных контрацептивов на молочные железы может быть объяснен механизмом их действия.
Во-первых, установлено, что прием гормональных контрацептивов уменьшает частоту гиперпластических процессов в молочных железах на 40 - 60%. Во-вторых, регуляция менструального цикла (под воздействием гормональных контрацептивов) способствует снижению частоты дисфункциональных маточных кровотечений, других нарушений менструальной функции, обусловленных нарушением гормональной функции яичников в виде отсутствия овуляции или образования неполноценного желтого тела, что приводит к относительной гиперэстрогении; КОК на 40 - 60% сокращают частоту фолликулярных кист яичников, которые напрямую связаны с дисфункциональными состояниями молочных желез. В-третьих, гормональные контрацептивы способствуют уменьшению частоты и выраженности воспалительных заболеваний внутренних половых органов, тем самым снижая и частоту нарушений менструального цикла.

Исходя из этого, при умеренной и выраженной мастопатии, особенно при нарушении менструального цикла, методом выбора способа контрацепции стали КОК.
В настоящее время всеми исследователями подтвержден факт действительного улучшения состояния женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез, принимающих КОК в течение длительного времени, особенно это касается таблеток с низкой андрогенной активностью. Прием монофазных оральных контрацептивов хотя бы в течение года снижает риск возникновения мастопатий на 50 - 75%, причем защитные свойства увеличиваются с длительностью приема.
Эффект данной группы препаратов выражается в уменьшении или исчезновении болезненности и нагрубания молочных желез, регуляции менструального цикла. Считается, что защитный эффект в отношении дисфункциональных заболеваний молочных желез определяется через 2 года от начала пользования, при этом наблюдается прогрессивное снижение (40%) частоты фиброзно-кистозной мастопатии.

Женщины с фиброзно-кистозными мастопатиями, принимающие КОК, составляют 1/4 по сравнению с женщинами, не принимающими КОК. В США использование гормональных контрацептивов ежегодно предупреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин. Необходимо помнить, что защитный эффект в отношении молочных желез сохраняется только для пользователей в настоящее время и в недавнем прошлом.

Важен вопрос о том, не способствует ли применение оральных контрацептивов женщинами, имеющими в анамнезе доброкачественную опухоль молочной железы, развитию у них злокачественных опухолей в пременопаузальном возрасте.

Результаты многих исследований, проведенных среди женщин моложе 50 лет, применяющих оральные контрацептивы, не показали увеличение риска возникновения РМЖ в случае наличия у них в анамнезе доброкачественных опухолей молочных желез. Считается установленным, что, снижая частоту доброкачественных заболеваний молочных желез, гормональные контрацептивы способствуют уменьшению риска развития РМЖ в 2 раза.
Вместе с тем не следует назначать гормональную контрацепцию женщинам, оперированным по поводу заболеваний молочной железы при узловой форме мастопатии, требующей хирургического лечения.

Гормональная перестройка в перименопаузе сопровождается физиологически обусловленной относительной гиперэстрогенией на фоне дефицита прогестерона, что повышает риск развития заболеваний молочной железы в этом возрасте. Учитывая этот факт, пациенткам с дисфункциональными доброкачественными заболеваниями молочной железы в возрасте старше 35 - 40 лет, особенно при сочетании с доброкачественными гиперпластическими заболеваниями внутренних половых органов, показано применение депо-провера.

Масталгия при использовании КОК
При подборе оптимального способа предупреждения нежелательной беременности стремятся найти такой, который обеспечивал бы высокую контрацептивную надежность, не оказывал бы отрицательного влияния на молочные железы и обладал лечебным воздействием. Однако иногда у женщин на фоне приема гормональной контрацепции могут возникать болезненность и напряженность молочных желез.

Дискомфорт в молочных железах на фоне приема КОК возникает очень редко (не более 6,2 - 6,8% случаев) и, как правило, связан с высоким содержанием эстрогенного компонента в таблетке. Если такая проблема возникла, то в первую очередь необходимо провести тест на беременность и выяснить, не связано ли нагрубание молочных желез с беременностью. Кроме того, необходимо провести обследование молочных желез на предмет наличия узлов или кист; выяснить, есть ли какие-либо выделения из молочных желез и установить их причину.

Если диагноз беременности не подтвердится и другая патология также не будет обнаружена, то можно рекомендовать продолжить пользоваться этим методом контрацепции. При этом нужно посоветовать пациентке избегать кофеина, шоколада и других продуктов, вызывающих задержку жидкости в организме. Необходимо помнить самим и объяснять пациенткам, что циклические изменения в молочных железах связаны с эстрогенным компонентом в таблетке. Снижение дозы эстрогенового компонента ниже 0,35 мкг значительно улучшает это состояние.

Пока не накоплено достаточно сведений о влиянии различных прогестинов на выраженность масталгии и напряженности молочных желез. Однако считается, что выбирать надо препараты, исходя из их способности связываться с андрогенными рецепторами, и в каждом случае вопрос подбора решается индивидуально. Таблетками первого выбора являются низкодозированные монофазные препараты, содержащие прогестины с низкой андрогенной активностью (дезогестрел, гестаден), второго выбора - трехфазные таблетки с левоноргестрелом.

В случаях, когда масталгия и напряженность в молочных железах беспокоят женщину, но она не хочет отказываться от приема КОК, можно рекомендовать ей параллельно с контрацептивами прием витамина Е по 600 ед. в день, бромкриптина по 2,5 мг в день, тамоксифена - 20 мг в день или даназола - 20 мг в день. Обычно напряжение молочных желез и масталгия исчезают в течение первых 3 мес приема контрацептивов.

Галакторея при использовании КОК
Значительно реже на фоне приема гормональной контрацепции может возникать галакторея. Появление этого симптома может быть объяснено влиянием эстрогенового компонента таблетки.
Механизм этого явления связан с подавлением гипоталамической активности, приводящей к уменьшению синтеза пролактин-ингибирующего фактора и тем самым увеличению образования пролактина в гипофизе, а также с прямой стимуляцией гипофизарных лактотрофов. Галакторея, связанная с приемом таблеток (обычно высокодозированных), наиболее часто выявляется в дни, свободные от приема таблеток. Это состояние в последние годы, в связи с переходом на низкодозированные таблетки, встречается крайне редко и может проходить самостоятельно в течение 3 - 6 мес после прекращения приема таблеток.

При проведении дифференциальной диагностики галактореи у женщин, принимающих КОК, необходимо помнить о тех состояниях, при которых также может наблюдаться этот симптом.
Длительное грудное вскармливание может увеличивать уровень пролактина, снижая синтез пролактин-ингибирующего фактора. Изучая анамнез пациенток, желающих пользоваться КОК, необходимо выяснять у них вопросы грудного вскармливания, его продолжительность, наличие галактореи в анамнезе, не связанной с грудным вскармливанием, продолжительность и количество выделений из сосков, а также другие возможные симптомы со стороны молочных желез (напряжение и тяжесть).

Снижение уровня пролактин-ингибирующего фактора может возникать также при стрессах, травмах грудного и шейного отдела позвоночника, Herpes zoster, при использовании различных медикаментов (резерпин, амфетамин, диазепам, метилдопа, трициклические антидепрессанты); при нарушениях функции гипоталамуса, связанных как с органической природой, так и функциональных; при опухолях легких и почек, а также миоме матки.

При возникновении галактореи на фоне приема оральных контрацептивов необходимо:
- определить количество выделений из молочных желез и оценить их качество под микроскопом (жировые клетки, лейкоциты и т.д.). Цитологическое исследование выделений из молочных желез должно быть обязательным;
- определить уровень пролактина в крови. Важно помнить о том, что пальпаторная стимуляция молочных желез может приводить к подъему уровня пролактина, поэтому не рекомендуется проводить это исследование раньше, чем через 2 сут после обследования молочных желез. Если будет обнаружен повышенный уровень пролактина, необходимо выяснить, не связано ли это со стимуляцией молочных желез;
- провести тест на беременность;
- продумать возможность продолжения использования гормональной контрацепции путем снижения дозы эстрогенного компонента в таблетке. Если этого сделать невозможно, необходимо подумать о том, какой другой надежный метод контрацепции можно предложить женщине. Если галакторея была связана с приемом таблетки, то она должна пройти самостоятельно в течение 3 - 6 мес после прекращения пользования этим методом. Если симптомы галактореи будут продолжаться и беспокоить пациентку, то необходимо проведение тщательного обследования для выявления истинной причины галактореи.